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肿瘤中m6A修饰调控铁死亡的机制研究进展

2023-11-15 249 上传者：管理员

摘要：铁死亡是一种独特的细胞死亡方式，在机制和形态学上与其他形式的细胞死亡不同，在调节肿瘤生长方面发挥着关键作用，并为化疗耐药性提供了新的机会。表观遗传修饰失调动态驱动异常转录过程，促进肿瘤耐药性、进展和转移。越来越多的研究表明，m6A修饰介导的表观遗传修饰调控肿瘤铁死亡。本文首先简要总结了铁死亡的核心分子机制，然后简要讨论了m6A表观修的作用，最后详细描述了m6A修饰调控铁死亡在肿瘤发生中的作用机制。

关键词：
m6A修饰
细胞死亡
肿瘤
表观修饰
铁死亡
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铁死亡是一种2012年发现的依赖于铁和活性氧(reactive oxygen species, ROS)的调节性细胞死亡[1,2,3]。人们越来越认识到，包括肿瘤在内的铁死亡失调控是导致疾病发病的重要因素[4]。越来越多的研究表明，铁死亡在多个水平上受到精确调控，包括表观遗传学修饰[5]。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)是高等生物mRNA上最为普遍的转录后修饰，是重要的表观遗传学修饰机制之一，其通过调节肿瘤相关基因的剪接、翻译、输出和衰变等过程，最终影响肿瘤的发生发展。新的研究表明，m6A修饰调节肿瘤中的铁死亡。本文首先简要总结了铁死亡的核心分子机制。然后简要讨论了表观遗传过程，即m6A修饰的作用，然后详细描述了m6A修饰调控铁死亡在肿瘤发生中的作用。本文为认识m6A介导的表观修饰调控铁死亡在肿瘤中的作用提供了解。

1、铁死亡的分子机制

铁的积累和脂质过氧化驱动铁死亡，导致质膜破裂[6]。铁死亡的诱导需要两个关键信号，即游离铁的积累和防御系统的抑制，防御系统主要由溶质载体家族7、成员11谷胱甘肽过氧化物酶4(SLC7A11-GSH-GPX4)系统组成[7]。铁死亡反映了铁死亡促进因素和防御系统之间的微妙失衡。当前者显著超过后者的抗氧化防御系统时，脂质过氧化物在细胞膜上的致命积累导致膜破裂，导致铁死亡[3,8](图1)。目前铁死亡主要的防御系统由SLC7A11-GSH-GPX4系统、GTP环水解酶1-四氢生物蝶呤(GCH1-BH4)系统、铁死亡抑制蛋白1-泛醌(FSP1-CoQH2)系统和二氢乳清酸脱氢酶-二氢泛醌(DHODH-CoQH2[8])系统组成。最近，铁死亡被认为在阻止肿瘤生长方面发挥着重要作用[9]。在过去的十年里，越来越多的证据揭示了铁死亡在肿瘤生长抑制和诱导铁死亡中的作用，部分介导了化疗的肿瘤抑制作用[3,10]。铁死亡表明化疗、免疫疗法和放疗的疗效，因此与铁死亡诱导剂联合使用可以提高这些疗法的效率[11,12,13]。

图1 铁死亡核心机制

2、耐药与肿瘤治疗

耐药性一直是抗肿瘤治疗取得成功的挑战，也是患者总体生存的主要障碍[14]。肿瘤细胞经常会找到方法获得对化疗药物的耐药性。肿瘤的耐药性可大致分为固有(原发)或获得(继发)耐药性[15]。原发性耐药性通常是由肿瘤中异常的细胞状态或基因突变引起的，或由肿瘤细胞对化疗的快速适应引起的。内在耐药性表现为治疗后缺乏客观的临床反应。继发性耐药是指肿瘤在初始临床反应后局部或远处复发[14]。包括肝细胞癌、肾细胞癌和黑色素瘤在内的肿瘤，通常在没有任何抗癌药物暴露的情况下表现出对化疗的原发性耐药性，导致对治疗的初始反应较差[16]。在继发性耐药性中，肿瘤最初对化疗敏感，并表现出良好的治疗反应，然而，对后来的治疗没有反应，随后出现不良结果和毁灭性后果[16]。化疗耐药性的分子机制包括药物活性降低或药物失活增强、药物输出增加或药物摄取和递送减少，以及逃避细胞凋亡或对脱铁性贫血的耐药性[17,18]。最近的证据表明，铁死亡与肿瘤化疗耐药有关，诱导铁死亡可以逆转耐药，这是一种重要的抗肿瘤机制[3,19]。几种致癌信号通路和肿瘤抑制剂已被证明可以抑制和促进铁死亡。LEI等人认为，肿瘤已经形成了决定铁死亡易感性的机制，因此，铁死亡可能在某些肿瘤类型中具有治疗靶点，诱导铁死亡成为逆转肿瘤耐药的新靶点和途径[8]。

3、m6A介导表观遗传修饰与肿瘤生物学

表观遗传是一个动态和可逆的过程，在不改变DNA序列的情况下调节基因表达[20,21]。表观遗传学调控有四种主要机制，包括DNA甲基化、染色质结构调控、组蛋白翻译后修饰(PTM)和非编码RNA调控[20,21]。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节是已被充分研究的常见表观遗传学调节机制[22]。作为表观遗传调控的一个重要层，RNA N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)修饰最近通过调控RNA代谢(包括RNA剪接、输出、翻译和衰变)与肿瘤的各种生物学特征联系在一起。甲基转移酶(writers)、去甲基化酶(erasers)和m6A结合蛋白(readers)统称m6A调控蛋白(m6A regulator proteins)。异常m6A修饰是一种由m6A调控蛋白介导的动态可逆转录后RNA修饰。m6A甲基转移酶包括包括METTL3、WTAP、METTL14、VIRMA(KIAA1429)、RBM15、RBM15B、METTL16、ZC3H13、METTL5、ZCCHC4和METTL4[23];m6A结合蛋白包括YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1、YTHDC2、IGF2BP1、IGF2BP2、IGF2BP3、 HNRNPA2B1、HNRNPC、HNRNPG、eIF3、FMRP和PRRC2A[23];去甲基化酶包括FTO、ALKBH3和ALKBH5[23]。新的研究表明，与肿瘤的发生、发展、耐药等相关[24,25]。最近研究显示m6A修饰调节肿瘤中的铁死亡。

4、肿瘤中m6A 修饰调控铁死亡机制

新的研究表明，m6A修饰调节肿瘤中的铁死亡，m6A修饰通过调控铁死亡关键因子实现对肿瘤中铁死亡的调控作用(表1)[26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41]。

4.1 m6A靶向SLC7A11

m6A阅读器YT521-B同源结构域包含2(YTHDC2)的下调与肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)的不良临床结果有关。YTHDC2抑制自发性LUAD小鼠模型中的肿瘤发生。YTHDC2抑制胱氨酸摄取并阻断下游抗氧化系统。通过向肺YTHDC2过表达小鼠补充胱氨酸下游抗氧化剂来挽救肺癌的发生。YTHDC2通过抑制SLC7A11 mRNA并在LUAD中以m6A依赖的方式促进其衰变来抑制肿瘤的发生[26],这表明通过抑制YTHDC2增加胱氨酸摄取对LUAD的肿瘤发生至关重要，阻断这一过程可能是一个治疗靶点。METTL3通过稳定LUAD中SLC7A11 m6A修饰来促进肿瘤生长并抑制铁死亡[27]。在胶质母细胞瘤中，NF-κB受体激活蛋白(NF-κB activating protein, NKAP)通过募集富含脯氨酸和谷氨酰胺的剪接因子(splicing factor proline and glutamine-rich, SFPQ)以METTL3介导的m6A依赖性方式促进SLC7A11 mRNA剪接来抑制铁死亡[28]。METTL3介导的SLC7A11 m6A修饰促进肝母细胞瘤对铁死亡的抵抗。METTL3/IGF2BP1介导的m6A修饰稳定了SLC7A11 mRNA,并通过抑制肝母细胞瘤中的脱腺苷化过程上调其表达[29]。FTO通过m6A修饰下调SLC7A11,从而诱导铁死亡，从而阻止甲状腺肿瘤进展[30]。

表1 肿瘤中m6A对铁死亡的表观遗传修饰

4.2 m6A靶向FSP1

铁死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1,FSP1)首次被鉴定为独立于GPX4在防御铁死亡方面发挥作用[42,43]。FSP1作为NAD(P)H依赖性氧化还原酶发挥作用，还原泛醌(也称为辅酶Q10或辅酶Q10)以再生还原形式的辅酶Q10泛醌醇(辅酶Q10-H2),其也可以捕获脂质过氧化自由基，从而抑制脂质过氧化和铁死亡。外泌体miR-4443通过增强METTL3介导的FSP1的m6A修饰来促进顺铂耐药性，从而抑制铁死亡[31]。高密度脂蛋白结合蛋白(high-density lipoprotein-binding protein, HDLBP)是最大的RNA结合蛋白，可抑制肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的铁死亡。HDLBP与lncFAL结合并使其稳定。YTHDF2以依赖于m6A的方式促进lncFAL的剪接。lncFAL通过直接与FSP1结合并竞争性消除TRIM69依赖性FSP1多泛素化降解，降低了铁死亡的脆弱性[32]。

4.3 m6A靶向GPX4

METTL16通过表观遗传学增加m6A修饰方式中GPX4的表达来抑制铁死亡，从而促进乳腺肿瘤的进展[33]。上调的阅读蛋白IGF2BP3识别并结合编码抗铁死亡性因子的靶mRNA,这些抗铁死亡因子可以被METTL3甲基化m6A,从而抑制铁死亡并刺激肿瘤发生[34]。

4.4 m6A靶向Nrf2

Nrf2通路是机体中重要抗氧化反应通路。在生理条件下，Nrf2主要定位于细胞质内，与Nrf2上游调控因子Keap1结合，经泛素蛋白酶途径降解，使Nrf2维持在基础水平[44]。在铁死亡途径中，Nrf2调控SLC7A11、GPX4和谷氨酸-半胱氨酸连接酶(glutamate-cysteine ligase, GCLC)、铁代谢基因转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1,TfR1)、铁蛋白的亚基(ferroportin, FPN)和血红素加氧酶1(HO-1)和铁蛋白(ferritin)。因此，Nrf2是脂质过氧化和铁死亡的关键调节因子，上调Nrf2能够抑制铁死亡[45,46,47]。IGF2BP3的上调与HCC的早期复发、肿瘤侵袭和不良预后密切相关。沉默IGF2BP3显著促进索拉非尼诱导的HCC铁死亡。Nrf2 mRNA被鉴定为IGF2BP3的重要靶点，IGF2BP3通过m6A修饰稳定Nrf2 mRNA。IGF2BP3的上调通过以m6A依赖的方式促进Nrf2 mRNA的稳定性来抑制索拉非尼诱导的铁死亡，提供了一种新的抗癌策略，旨在通过抑制IGF2BP3提高索拉非尼布的疗效[35]。在下咽鳞状细胞癌中，ALKBH5通过以m6A-IGF2BP2依赖的方式转录后激活Nrf2来抑制铁死亡[36]。ALKBH5通过降低T细胞浸润转移因子1(T lymphoma invasion and metastasis 1,Tiam1)表达的m6A水平，使Nrf2失活，从而增强铁死亡，从而抑制甲状腺肿瘤的进展[37]。

4.5 m6A靶向其它靶点

m6A修饰水平因METTL14在抗HER2乳腺癌中的下调而降低。m6A水平的降低阻止了YTHDC2介导的成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor 4,FGFR4)mRNA降解，因此导致FGFR4在耐药乳腺癌中积聚。FGFR4磷酸化GSK-3β并激活β-连环蛋白/TCF4信号传导以增加SLC7A11和膜铁转运蛋白1(ferroportin 1,FPN1)基因的转录。上调的SLC7A11和FPN1可加速谷胱甘肽合成和Fe2+流出，从而通过减弱肿瘤中的铁死亡而产生抗HER2抵抗。Roblitinib是FGFR4的一种高选择性抑制剂，通过在顽固性HER2阳性乳腺癌中触发铁死亡来克服抗HER2抵抗[38]。HIF-1α介导lncRNA CBSLR募集YTHDF2蛋白和胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-beta-synthase, CBS)mRNA,形成由CBSLR/YTHDF2/CBS组成的复合物，进而以m6A依赖的方式使CBS mRNA疏远，导致ACSL4蛋白的甲基化减少，并通过泛素化-蛋白酶体途径增加蛋白降解，从而抑制胃癌中的铁死亡[39]。YTHDC2促进m6A甲基化和随后同源盒蛋白A13(homeobox A13,HOXA13)mRNA的不稳定，以抑制SLC3A2,从而诱导铁死亡并抑制LUAD肿瘤的发生[40]。上调的FTO通过抑制鼻咽癌中辐射诱导的铁死亡来增强放射抗性。FTO擦除OTUB1转录物的m6A修饰并促进OTUB1的表达，从而抑制铁死亡[41]。

5、结语

越来越多的证据表明，m6A修饰广泛参与各种生物过程，特别是肿瘤发生和肿瘤进展。现有研究显示，m6A修饰通过调控铁死亡关键调节因子，进而在非小细胞肺癌、肝细胞癌、甲状腺肿瘤、乳腺肿瘤、鼻咽癌、胃癌和胶质母细胞瘤中调控铁死亡。但m6A修饰调控铁死亡在其它肿瘤中的作用仍值得探讨，首先，其它m6A调控蛋白是否调控肿瘤中铁死亡仍有待深入研究。其次，m6A是否调控肿瘤中铁死亡的其它靶点，如对ACSL4的调控和对铁代谢通路关键酶的调控，都值得进一步深入探讨。最后，靶向m6A修饰调控铁死亡对肿瘤防治的应用是一个未来方向，同时调控m6A和铁死亡抗肿瘤值得未来进一步深入探讨。总之，m6A修饰调控铁死亡是一个方兴未艾的探索领域，值得进一步深入研究，能够进一步拓展m6A修饰的国内以及肿瘤中铁死亡调控的机制。

参考文献:

[13]庞敬瑶,李佩玲,BEILERLI AFERIN,等.基于铁死亡的癌症治疗新策略[J].现代肿瘤医学,2021,29(06):1058-1061.

[19]王睿,沙仁高娃.顺铂诱导铁死亡促进肿瘤相关巨噬细胞极化抑制宫颈癌细胞耐药性[J] 现代肿瘤医学,2022,30(13):2320-2325.

[25]桂佳伟,肖辉.N6-甲基腺嘌呤修饰在恶性肿瘤发生发展及治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(01):183-187.

基金资助:国家自然科学基金项目(编号:82060118);内蒙古自治区自然科学基金项目(编号:2022MS08032);内蒙古自治区高等学校科学研究项目(编号:NJZY20203);赤峰学院青年科技英才项目(编号:CFXYYT2202);

文章来源:李天柱,郝丹丹.肿瘤中m~6A修饰调控铁死亡的机制研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(24):4640-4645.