摘要:缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是在缺氧或炎症环境中被诱导的转录因子。与HIF-1β结合成异源二聚体后能够入核识别并结合缺氧反应原件(HRE,5′-RCGTG-3′),从而启动相关基因如炎症因子IL-1β、糖酵解相关酶LDHA、PKM等基因进行转录,其在细胞增殖、代谢及凋亡中发挥重要作用并参与多种转导通路在不同疾病的发生发展中产生影响。本文对HIF-1α的结构、功能及其在肿瘤及炎症中参与的调控通路及研究进展进行概述。
1、HIF-1α的结构及功能
缺氧诱导因子-1(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)最初是由Semenza在1991年研究促红细胞生成素(EPO)基因时发现的,由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异二聚体转录因子[1,2]。这两个亚基均具有碱性-螺旋-环-螺旋(bHLH)基序[3]。其中HIF-1α分子大小约为120kD[4],是氧敏感亚基,低氧条件下可被诱导表达并累积。HIF-1β分子大小为91~94kD,是组成型,不受低氧条件影响。HIF-1β与HIF-1α结合移位至细胞核,并与缺氧反应元件HRE结合[2]。
HIF-1α在体内普遍表达,但在正常氧的情况下,HIF-1α的ODDD区的两个脯氨酸残基(P402/P564)被脯氨酰-4-羟化酶(PHD)羟基化,赖氨酸(K532)可被乙酰转移酶ARD-1乙酰化,具有羟基化P402/P564和乙酰化K532修饰的HIF-1α亚基被pVHL识别,并被泛素化标记最终被降解。在缺氧及炎症情况下,PHD及ARD-1水平较低,HIF-1α脯氨酸和赖氨酸残基不会被羟基化和乙酰化,使HIF-1α结构稳定化并与HIF-1β结合为异源二聚体入核,招募p300并识别基因上的HRE序列,与之结合启动下游基因如炎症因子白介素1β(IL-1β)、糖酵解相关酶乳酸脱氢酶A(LDHA)、丙酮酸激酶(PKM)以及促血管生成因子血管内皮生长因子(VEGF)等基因的转录[5]并激活相关信号通路。
2、HIF-1α相关信号通路
HIF-1α不仅能维持正常机体的氧气及其相关功能的稳态,其在肿瘤发生发展、炎症及各种缺氧性疾病中都具有一定影响。大量研究表明HIF-1α在多种肿瘤及炎症、缺氧细胞中过表达,且在这些相关疾病的发生发展过程中发挥不可替代的作用。HIF-1α是一个转录因子,受多种信号转导分子如PI3K/AKT/mTOR、SIRT3/ROS的调控,而HIF-1α又调控多种基因的转录,如调节糖酵解、促进肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成[6],在细胞增殖、凋亡和分化过程中发挥重要作用。HIF-1在免疫炎症反应中也起重要的作用,参与机体中多种正常应激及病理情况的发生发展。本文将根据功能分类描述HIF-1α参与的信号通路。
2.1HIF-1α与细胞增殖
2.1.1PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α途径
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路在代谢、炎症、细胞存活、运动和癌症进展等多种细胞过程中起作用。磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点(PI3K/AKT/mTOR)途径及HIF-1信号转导是糖酵解、肿瘤细胞增殖的重要机制。PI3K/AKT/mTOR途径能够促进HIF-1α的表达及稳定。相关研究表明,血小板衍生生长因子受体PDGF能够通过激活肺功能平滑肌细胞中的PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α的上游促进其增殖和迁移[7,8]。
2.1.2HIF-1α/Wnt/β-catenin途径
缺氧提高了神经干细胞(NSCs)的增殖和HIF-1α、β-连环蛋白及细胞周期蛋白D1的水平。阻断Wnt信号传导途径减少了缺氧诱导的NSC增殖,而该途径的激活增加了缺氧诱导的NSC增殖。研究表明,用HIF-1αsiRNA敲低HIF-1α能降低β-连环蛋白核转位和细胞周期蛋白D1的表达,并抑制NSC的增殖。病理性缺氧通过增加HIF-1α的表达和激活Wnt/β-catenin信号通路来刺激NSC增殖。这说明HIF-1α/Wnt/β-catenin途径可能在NSC增殖中起关键作用[9]。
2.2HIF-1α与细胞转移和侵袭
2.2.1HIF-1α/HDAC1/Slug途径
死亡域相关蛋白(Daxx)通过抑制HIF-1α/HDAC1/Slug途径负向调节缺氧诱导的细胞传播和侵袭。Daxx直接结合Slug的DNA结合结构域,阻止组蛋白脱乙酰酶1(HDAC1)募集和拮抗SlugE-box结合。这反过来刺激E-钙粘蛋白和occludin表达,并抑制Slug介导的上皮-间质转化(EMT)和细胞侵袭。在缺氧条件下,稳定的HIF-1α下调Daxx表达并促进癌症侵袭,而Daxx的重新表达抑制缺氧诱导的癌症侵袭。Daxx还在原位肺转移小鼠模型中抑制Slug介导的肺癌转移[10]。
2.2.2TRAF6-ATM-H2AX/HIF-1α途径
肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)是缺氧靶标,肿瘤微环境的缺氧条件促进TRAF6mRNA表达及自身的泛素化和HIF-1α及其信号传导的激活。TRAF6被激活后招募共济失调-毛细血管扩张突变基因(ATM)驱动γH2AX形成在缺氧时转录激活的先决条件。H2AX调节HIF-1α信号传导、癌细胞糖酵解和肿瘤发生[11]。TRAF6-ATM-H2AX信号轴通过促进HIF-1α活化,促进肿瘤的发生和转移。
2.2.3NF-κB/HIF-1α/miR-210途径
肝再生磷酸酶-3(PRL-3)为蛋白酪氨酸磷酸酶超家族成员,研究表明其与多种肿瘤的迁移、侵袭及预后密切相关。有研究表明,在胃癌组织和细胞中,miR-210的水平与PRL-3的表达水平显著正相关。研究发现PRL-3通过促进p65的磷酸化激活NF-κB信号通路上调HIF-1α和miR-210水平[12],且PRL-3在胃癌迁移侵袭中的作用依赖于P65/NF-κB/HIF-1α/miR-210途径。说明NF-κB/HIF-1α/miR-210途径在胃癌迁移侵袭过程中起重要作用。
2.3HIF-1α与血管生成
HIF-1α/VEGF途径在缺氧环境中,HIF-1α水平增加并上调各种促血管生成因子尤其是VEGF,从而诱导血管生成。有研究表明,缺氧能够诱导内皮细胞(EC)产生大量的TNF-1α,而低密度脂蛋白(LDL)能够通过下调TNF的受体阻断TNF-α/NF-κB/HIF/VEGF通路减轻缺氧诱导的血管生成[13]。这为LDL抗血管生成提供了理论依据。此外缺氧促进促红细胞生成素(EPO)的产生,增加骨髓中红细胞、VEGF及血管生成,改善机体组织缺氧情况[14]。研究表明VEGF的产生能够负反馈调节HIF-1α。这条途径在缺氧及炎症中发挥重要调控作用。且研究发现调节成骨细胞中的PHD/VHL/HIF途径还可以诱导骨中的EPO,提高血细胞比容,并保护小鼠免受应激诱导的贫血。
2.4HIF-1α与糖酵解
糖酵解途径中HIF-1的靶标包括葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)、GLUT3和HK1、HK2、磷酸果糖激酶肝型(PFK-L)、醛缩酶A和C(ALD-A,ALD-C)、磷酸甘油酸激酶1(PGK1)、烯醇酶α(ENO-α)、PKM2、乳酸脱氢酶A(LDH-A)和果糖2,6双磷酸酶(PFKFB-3)[15]。由于这些酶在糖酵解途径中都至关重要,而HIF-1α是其重要的转录因子,所以HIF-1α在糖酵解途径中起到决定性作用。众多研究表明,HIF-1α高表达的细胞中,糖酵解水平明显增加。此外,对免疫细胞及免疫反应具有一定的影响。有研究者认为,免疫细胞的激活和表型转换与HIF-1α之间有紧密联系[16,17]。有研究表明糖酵解增加T辅助细胞因子表达,且HIF通过TCR或细胞因子刺激促进T辅助细胞中的糖酵解及细胞因子的产生,而Tfh细胞缺乏HIF后,IFN-γ分泌减少,表明HIF在体液反应过程中必不可少[18]。且HIF-1α对肿瘤的部分促进作用也是通过影响糖酵解来实现的[19,20]。
2.5HIF-1α与氧化应激
SIRT3/ROS/HIF-1α途径:线粒体去乙酰化酶3(SirT3)在维持细胞代谢稳态中起重要作用,其变异能够延长寿命。SirT3可以通过抑制活性氧(ROS)间接抑制HIF-1α活性,也可以直接降低HIF-1α的稳定性[21]。SirT3敲低增加了异种移植模型中的肿瘤发生,SirT3的过表达抑制缺氧中HIF-1α蛋白的稳定并减弱HIF-1α转录活性[22]。表明SirT3可以通过抑制ROS和HIF-1α来抑制肿瘤的生长。
2.6HIF-1α与其他
VHL-HIF1α途径E3泛素连接酶VHL能使HIF-1α泛素化并导致HIF-1α降解。VHL在HIF-1α的稳定及活性中发挥重要作用。VHL的丢失可增加ILC2细胞中HIF-1α的表达并促进糖酵解,且VHL-HIF1α途径可以通过调控ST2表达及IL-33-ST2途径来影响ILC2细胞的分化及成熟[23],进而影响免疫反应。表明HIF-1α对细胞表型分化及功能有重要影响,而VHL在其中起到调控作用。
3、HIF-1α在疾病中的研究进展
由于HIF-1α存在广泛,在机体正常及病理情况下都发挥重要作用。其在肿瘤发生发展、炎症产生、消退及各种缺氧性疾病中都有一定影响。以下是HIF-1α在几种疾病中的机制研究进展。
3.1HIF-1α在肿瘤中的研究进展
由于肿瘤微环境中的胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)-1、IGF-2、v-Src、乳酸、丙酮酸和遗传改变(如癌基因激活或肿瘤抑制基因失活),HIF-1α在多形性胶质母细胞瘤、成血管细胞瘤、结肠腺癌、肺癌、前列腺癌和乳腺癌亚型中表达上调,促进肿瘤的迁移、侵袭和血管生成,调节pH和葡萄糖代谢,从而促进肿瘤的发生、发展[24]。有研究表明HIF-1α或许能作为多种肿瘤的靶点来干预肿瘤的治疗。缺氧诱导肝癌组织表达HIF-1α及免疫抑制,但沉默HIF-1α的Hepa1-6肝癌移植瘤的生长及浸润明显受到了抑制,且逆转了肝癌免疫抑制[25]。
HIF-1α能够通过诱导miR-23a~27a~24簇影响细胞代谢促进结肠直肠癌发生发展[26]。研究表明PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α信号传导级联的激活促进爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)诱导血管生成拟态(VM)形成。一旦VM形成,便会诱导EBV相关的上皮癌EBVaGC发生[27]。肿瘤抑制因子HOXA9可以通过负调节HIF-1α及其下游糖酵解调节因子HK2,GLUT1和PDK1,在体外和体内抑制细胞中的糖酵解来干预皮肤鳞状细胞癌[28]。有研究发现可以通过靶向线粒体呼吸及HIF-1α来逆转TNBC乳腺癌化疗的耐药性[29]。近年对以HIF-1为靶点的药物研究主要分基因疗法和药物疗法两类。在针对肿瘤的治疗中体现出显著的效果,能够有效降低肿瘤的耐药性,增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,并有效抑制肿瘤中的血管生成。但目前有效的抑制剂没有直接靶向HIF-1的,大多是通过抑制HIF-1的转录、活性或与其他基因片段或蛋白的结合来实现的。所以对靶向HIF-1的药物研究还需要拓宽思路进行更深一步的研究。
3.2HIF-1α在炎症中的研究进展
炎症部位的多种免疫细胞中都高表达HIF-1α。缺氧诱导的HIF-1α抑制中性粒细胞凋亡,且HIF-1α在中性粒细胞杀菌活性的调节中起作用,其能够通过介导免疫细胞基础代谢重编程促进先天免疫功能,HIF-1α还影响免疫细胞的募集、迁移、吞噬、杀伤等功能,在炎症发生及消退过程中都发挥重要作用。羟化酶抑制剂可通过激活HIF-1α途径而发挥抗炎作用,其已于多种炎性疾病模型中应用[30]。
3.3HIF-1α在其他相关疾病中的研究进展
研究发现HIF-1α在缺氧性肺动脉高压形成中起关键作用。持续低氧可导致大鼠肺动脉高压形成,同时HIF-1α的表达也明显增加[31]。大脑对低氧十分敏感,大量实验证明,任何氧浓度降低的情况都可诱导HIF-1α大量表达。在全脑缺血模型、局灶性脑缺血模型中均发现HIF-1α浓度在缺血缺氧后的脑组织中显著增加,从而促进神经细胞的凋亡,加重动物脑缺血模型的脑损伤,这可能与HIF-1α过表达诱导了促凋亡调节蛋白BCL2/腺病毒E1B结合蛋白3BNIP3的表达有关[32,33]。
HIF-1α对类风湿关节炎(RA)、动脉粥样硬化(AS)、自身免疫性疾病的发生也有影响。HIF-1α可能与RA的发生和发展有关,但其在RA组织中具体的功能和调控机理尚不清楚。研究表明琥珀酸能够通过代谢重编程和HIF-1α/VEGF轴诱导RA中的滑膜血管生成[34],中药新风胶囊能够通过PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α途径明显降低RA患者关节肿痛等症状,改善滑膜血管新生[35]。HIF-1α是AS的重要调控因子,AS部位巨噬细胞浸润且高表达HIF-1α,促进动脉粥样硬化。病变中,HIF-1α诱导TSP-1形成,导致血管平滑肌迁移,是血管损伤及狭窄的主要原因[36]。由于HIF-1α影响免疫细胞表型及功能,其在自身免疫性疾病的发生中也发挥重要作用。研究表明,HIF-1α是自身免疫疾病中B细胞产生IL-10的关键转录因子[37]。以上结果提示,可以通过调节HIF-1α转录、表达及稳定来控制疾病的发生发展。
4、小结
HIF-1α在机体中普遍存在,但在常氧条件下易被降解,几乎检测不到,在缺氧情况下才能检测的到其蛋白形式。HIF-1α是重要的转录因子,影响细胞的增殖、凋亡及代谢。在肿瘤、炎症、缺血缺氧性疾病及免疫相关疾病中发挥重要作用。目前虽然有靶向HIF-1α的药物,但是没有直接针对HIF-1α的抑制剂或激动剂。作为重要的转录因子,HIF-1α还有更多的未知功能需要探索,尤其是其在免疫细胞中的作用,HIF-1α可以通过哪些途径来调控免疫细胞的表型及功能还需进一步探讨,为临床药物的研发提供更多的思路及理论支持。
参考文献:
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基金:国家自然科学基金面上项目(81871245);吉林省教育厅课题(JJKH20190095KJ)资助
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