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Sonazoid超声造影剂用于肝脏肿瘤诊疗中的价值

2020-09-04 808 上传者：管理员

摘要：肝脏肿瘤的疾病进展与患者的预后及生活质量息息相关,对于肝脏肿瘤的治疗应该建立在准确诊断的基础上。超声造影技术已成为当今超声发展的重大技术革新和研究方向,因其能动态观察病灶的灌注过程,有效反映病变的血流动力学变化,从而对肝脏肿瘤诊断和治疗起到了重要的作用。目前在中国广泛应用的造影剂声诺维(Sonovue)是第二代造影剂,属于血池显像,不会进入组织内部。Sonazoid是第二代造影剂的一种,之前应用于韩国、日本和挪威。它可以聚集在网状内皮系统,例如肝和脾。在肝脏肿瘤的临床诊断及治疗中,Sonazoid超声造影起着至关重要的作用,本文针对Sonazoid在肝脏肿瘤中的应用进行综述。

关键词：
Sonazoid
肝脏肿瘤
肿瘤诊断
超声造影
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肝脏肿瘤是临床上的常见疾病,其中肝脏恶性肿瘤以原发性肝癌最为常见。肝细胞癌占原发性肝癌的绝大多数。由于肝脏肿瘤的发展与患者的生存质量及预后息息相关,因此肝脏肿瘤的诊断及治疗、治疗后的监测对慢性肝病的患者尤为重要[1]。

由于超声操作简便,非侵入性,可以实时观察,在肝脏疾病中,超声是使用最频繁的影像学诊断工具。超声造影作为一门新发展起来的影像技术,具有实时动态显像的优势,可以更完整的观察整个血管时相表现,为客观评价各时间窗提供了更准确的依据[2]。

目前中国普遍使用的第二代超声造影剂以声诺维(Sonovue)为主。内层为惰性六氟化硫气体,具有较好的超声增强性,外层为单层磷脂,稳定性好。其平均直径为2.5μm,属于血池显像,不会进入组织内部[3]。Sonazoid也是第二代超声造影剂,之前主要应用于韩国、日本和挪威,现已在国内上市,它的直径2～3μm,主要成分为全氟正丁烷(PFB),外面包被磷脂外壳。不同于Sonovue及其他二代造影剂,Sonazoid可以聚集在内皮网状系统,例如肝和脾。这一特点与肝实质内kupffer细胞的吞噬作用有关[4]。由于肝脏恶性肿瘤细胞内缺少kupffer细胞,肝恶性肿瘤病灶和周围肝实质的增强有明显的不同。因此,Sonazoid超声造影(S-CEUS)被广泛应用在肝脏肿瘤的研究中。

1、S-CEUS在肝脏肿瘤诊断中的应用

肝有两套血供,肝动脉和门静脉。肝脏的超声造影分期是依据造影剂注射后的时间决定的,主要分三个期,动脉期:10～20s到30～45s,门脉期:30～45s到120s,延迟期:120s到造影剂微泡完全退出。

S-CEUS有独特的分期。动脉期:15到45s,门脉期:45到60s,血管-kupffer(vasculo-kupffer)期:1min到10min,血管后期(kupffer期):10min之后。

1.1肝脏局灶性病变的诊断及鉴别诊断

诊断肝脏肿瘤结节是肝局灶性病变一切诊疗的基础。S-CEUS的血管期增强模式在鉴别早期肝细胞癌和肝硬化再生结节中起到了非常好的效果。在一个208个肝脏局灶结节的研究中[5],包括HCC、转移癌、血管瘤(hemangioma)、局灶性结节增生,S-CEUS的敏感性是75%～85%,特异性是88%～100%,阳性预测值85%～92%。在肝硬化患者的监测和随访中[6],S-CEUS对HCC诊断的敏感度、特异度、准确性分别为100%、96.1%、96.4%,是肝硬化治疗中检测的重要手段。Takahashi等[7]认为在鉴别W-HCC和RN中,血供丰富是一个非常重要的鉴别点,而S-CEUS在这方面的诊断价值优于EOB-MRI。但是在血供不丰富结节的诊断中,S-CEUS和EOB-MRI可以互相弥补对方的缺点,S-CEUS敏感性不足,EOB-MRI特异性不足。其他研究也证实了S-CEUS和EOB-MRI有相似的诊断能力。

1.2对肿瘤的血供进行估测

动脉期血供丰富是肝脏恶性肿瘤的典型特征。S-CEUS对肿瘤血管的检测率等于或高于CECT。有研究表明[8],在27例HCC中,7例CECT未显示出结节富血供的证据,但S-CEUS的检测结果是富血供结节,与最后的病理检查显示一致。S-CEUS还可以判断血供来源。采取最大密度注射(maximumintensityprojection,MIP)的方式[9],可以在纯动脉期时判断肿瘤的血供来源是肝动脉还是门静脉,有助于在肝硬化的病例中用非侵入性检查更好的了解病灶的特点。

1.3对肝脏肿瘤细胞分化进行预测

S-CEUS可以对细胞分化进行很好的预测,动脉期和血管后期的整体估计占最重要的部分,主要通过观察两个期的增强程度、血管后期(20分钟)造影剂退出时间来判断[10]。分化程度越低,退出时间越短[11]。

2、S-CEUS在肝脏肿瘤治疗中的应用

2.1在射频消融治疗中的应用

射频消融(radiofrequencyablation,RFA)是对肝脏肿瘤局部治疗最常用的方法,与手术切除相比可以达到同样的治疗效果[11]。S-CEUS在RFA治疗中有很多实际的应用。首先,应用S-CEUS可以增加适用RFA治疗的例数。从21%(n=95)到32%(n=219),从32%(n=41)到52%(n=89)[12]。此外,对小肝癌的RFA治疗起到了很好的检测及定位作用[13]。其次,S-CEUS的应用可以获得更低的局部复发率。应用S-CEUS未复发率为:一年92.1%,两年85.3%、76.3%、66.4%[14]。

S-CEUS可以减少CT检查的次数。研究表明RFA后3小时行S-CEUS检查,87例病人中有78例可以辨认出消融肿瘤的轮廓(89.7%),5年的局部复发率非常低(2.3%),5年生存率58.4%[15]。

RFA存在一定的术后复发率。复发有两个危险因素,第一是线性增强,有研究表明17.6%肿瘤局部进展与线性增强有关[16],在消融区域出现局部肿瘤进展的病例,都发生在出现线性增强的病灶。第二个危险因素是动脉早期肿瘤内部逐渐增强,是术后远期复发的潜在危险因素[17]。因此,有危险因素的病例在术后需要进行密切观察。

由于无论治疗或者未治疗的HCC结节在血管后期都显示负增强,鉴别困难,因此,kudo等[18]报道了一项独一无二的技术,在血管后期再次注射Sonazoid造影剂对病灶进行观察,又叫做超声再灌注成像,这个方法对判断结节的血供及活性非常有效。

2.2在经动脉化疗栓塞术中的应用

经动脉化疗栓塞术是一种介入治疗,经常应用于有多发恶性肿瘤的病例。研究表明[19],在TACE一周之后行S-CEUS和CT检查,对剩余肝癌结节的检测前者的敏感度远高于后者(58.1%vs39.5%)。在TACE术中使用S-CEUS,可以很好地估测血流动力学变化,可以指导TACE有效地进行[20]。

2.3在化疗中的应用

索拉菲尼是口服多重激酶抑制剂,临床上应用于无法切除的进展期恶性肿瘤。由于索拉菲尼其中一个作用靶点是血管新生(血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体),有一种假说认为应用CEUS估测肝血流动力学变化对预测治疗效果有潜在的作用。其中一个研究应用造影剂的平均到达时间进行研究[21]。治疗之后血管增多组与血管减少及血管无改变组的生存时间相比,血管增多组明显差于另外两组。血流速度的差异及血管结构的改变可以预测索拉菲尼的治疗效果。一个对37例HCC病例的研究显示[22],肿瘤和肝实质灌注半径的变化对肿瘤反应的早期预测和病人的不良反应。很明显,对治疗效果进行早期和精确的预测可以指导治疗方向。然而,关于这方面的研究比较少,确切的结论还需要更多的数据支持。

2.4在手术中的应用

研究者证明,术中S-CEUS提高了HCC的诊断率和安全性。通过术中S-CEUS技术,对于小于10mm结节的检出率达90%,而其他术前诊断方式的检出率分别为50%(CECT)和100%(EOB-MRI),最小检出直径3mm,应用术中S-CEUS可以很好地诊断小的肝癌转移病灶,是一种有效的小于10mm肝癌结节切除的术中诊断技术[23]。

术中S-CEUS的诊断能力与术前CT动脉造影(CTA)相比,以手术切除标本为参考,敏感度S-CEUS97.6%、CTA89.4%,阳性预测值S-CEUS91.2%、CTA91.6%[24]。应用S-CEUS在术中可以确定解剖分段[25]。

与经腹S-CEUS的结果相似,术中S-CEUS两个期(动脉期和血管后期)的增强模式对组织学有预测作用。通过联合联会蛋白基因检测,证实术中S-CEUS的肿瘤内部血管模式与不良预后密切相关[26]。

3、S-CEUS与3D联合应用

由于数字技术的飞速发展,三维立体超声图像已经在临床上广泛的应用。三维S-CEUS可以清楚的显示肝结节的特征性血管表现。在索拉菲尼治疗后早期效果的研究中[27],应用三维S-CEUS可以清楚地显示肿瘤血管分布和组织结构,治疗后的病理变化与血管分布有很强的相关性。3D手段可以克服二维图像的不足,为我们创造更多应用CEUS的新的可能性。

超声和其他模式的影像学检查联合应用可以同步显示,称为影像融合技术。根据Kang等的研究[28],应用S-CEUS结合CT/MRI的融合显像,结节的显示率达93.8%,活检率达87.6%,对指导治疗方向起着重要的作用。在RFA治疗的研究中,融合成像的收益对比常规二维灰阶超声有显著的提高。

Numata等通过联合S-CEUS及CECT检查,估测80例HCC行RFA术后一天的治疗效果[29],应用术后1个月的CECT作为参照标准,1天的融合显像诊断的敏感度、特异度及准确度分别是97%、83%及96%,证明融合显像对RFA的早期估测效果非常显著。

4、S-CEUS与人工智能结合

SatoshiK等[30]将肝脏局灶结节的S-CEUS图像进行机器学习和人工智能处理,提出了一种自动分类方法SVM(supportvectormachines,SVM)。应用SVM对98例肝脏局灶性病变进行良恶性的鉴别诊断,敏感度、特异度及准确性分别是94%、87.1%、91.8%,良性结节、HCC和转移性肝癌的准确度分别为84.4%、87.7%和85.7%。SVM可以自动提取并识别各个分期血供的图像特点并给出自动诊断。

5、不良反应

Sonazoid的不良反应与碘造影剂相比少很多,Sonazoid的不良反应发生率为10.4%(20/193)[31],而且不良反应很轻微,主要包括腹泻(1%)、头痛(1%)、蛋白尿(0.8%)、中性粒细胞减少(0.5%)、皮疹(0.5%)、注射区域疼痛(0.5%),尽管具体的机制尚不明确,但对每个个体的安全性比较可靠。但是,对于一些孕妇、产妇尤其是哺乳期妇女,它的安全性尚不明确。

6、局限和挑战

首先,肝脏超声造影在各个国家的应用并不广泛,目前只有亚洲和意大利将超声造影作为推荐的诊断程序[4,32]。其次,虽然超声造影检查在肝脏肿瘤的随访监测中,是一个性价比很高的检查项目[33],但是不同的国家有不同的经济情况,能不能广泛使用还是要根据实际经济状况。再次,肝脏超声扫查存在盲区。另外,对于小结节的早期血管评估并不容易,因为动脉期时间很短。因此,肝脏超声造影需要有经验的医师来操作,在今后进一步推广该检查的过程中,医师需要进行专业的培训。最后,Sonazoid造影剂仅在为数不多的几个国家应用,还需要更多的临床数据。

参考文献：

[2]谭伟,丁艳,李霞,等.超声造影剂微血管灌注和MRI联合应用在前列腺癌(PSA灰区)诊断中的价值[J].现代肿瘤医学,2017,25(20):3316-3319.

朱天彤,黄瑛.Sonazoid超声造影剂在肝脏肿瘤诊疗中的应用[J].现代肿瘤医学,2020,28(20):3624-3627.