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CREB1、CREB3的生物学特征及其在肿瘤中的研究进展

2024-02-02 1233 上传者：管理员

摘要：基于环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）在许多癌症类型的起始、维持和进展中的核心作用，CREB1和CREB3在肿瘤组织中的高表达可能成为一个肿瘤患者预后的预测指标及新的治疗靶点。本文深入探讨CREB1和CREB3作为肿瘤治疗靶点的可行性，并进行相关的实验性研究，希望为肿瘤患者带来福音。

关键词：
CREB1
CREB3
生物学特征
肿瘤
转录因子
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肿瘤包括起源于上皮组织的癌，起源于间叶组织的肉瘤和其他血液系肿瘤。据估计，2020年全球约有1 930万例新发癌症患者，近1 000万例癌症患者死亡[1]。肿瘤的产生和生长涉及众多基因、复杂因素，有多步骤共同参与，其中，异常的转录调控可导致致癌基因上调或抑癌基因削弱，从而促进肿瘤的发生和进展。有研究表明，CREB1和CREB3在多种常见肿瘤的发生、发展中起到重要作用。本文对CREB1、CREB3的生物学特征及其在肿瘤中的研究进展做一综述，现报告如下。

1、CREB的概述

环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）最初被定义为参与生长抑素基因调控的cAMP响应性转录因子，其通过与c AMP反应元件（CRE）的DNA序列结合来调节基因转录，在细胞存活、增殖、分化及细胞凋亡和适应性反应中起关键作用。

1.1 CREB的调控机制

CREB是一种碱性区域/亮氨酸拉链基序（b ZIP）转录因子，因其含有亮氨酸拉链结构域，可促进二聚化并介导DNA结合。CREB在静息期无转录活性，在受到增殖、凋亡、血管生成、转移、免疫监视、代谢异常、肿瘤干细胞的产生等异常信号转导后，CREB发生磷酸化，其Ser-133等众多位点被激活[2]。磷酸化的CREB与CRE具有高亲和力，发生磷酸化，形成pCREB上调转录。并且，CREB的不同磷酸化模式与不同的细胞功能相关，并可发挥相反的作用：CREB Ser-129和CREB Ser-133诱导转录，而CREB Ser-111和CREB Ser-121抑制转录。

1.2 CREB与信号通路

1.2.1 CREB与cAMP/PKA信号通路

细胞外配体与G蛋白偶联受体（GPCRs）结合后，Gα亚基与Gβ和Gγ亚基分离，然后激活腺苷酸环化酶（ACs），导致ATP转化为环磷酸腺苷（cAMP）。进而蛋白激酶A(PKA）被激活，进入细胞核，磷酸化CREB KID结构域中的Ser-133，使CERB激活，与靶基因启动子区域中的CRE结合并引发基因转录。

1.2.2 CREB与Ca2+-CaMK信号通路

Ca2+作为第二信使，可激活细胞质基质中的各种酶，包括作为信号换能器的蛋白激酶和磷酸酶。细胞表面受体和离子通道的刺激导致细胞内Ca2+的升高，L型电压门控Ca2+通道受到磷酸化而开放，Ca2+与钙调蛋白（CaM）结合，活化钙调蛋白激酶Ⅱ/Ⅳ（CaMKⅡ/Ⅳ），导致CREB Ser-133位点磷酸化，触发了基因转录的变化。有研究发现，盐浓度升高可以使细胞内Ca2+浓度减低，引起CaMKⅡ失活，导致CREB中的Ser-133去磷酸化。

1.2.3 CREB与MAPK/ERK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的一个原型亚家族是细胞外信号调节激酶（ERK）。ERK通路作为细胞膜和细胞核之间的信息高速通路，被激活后，细胞质ERK易位到细胞核，磷酸化CREB以调节基因转录。目前，MAPK/ERK-CREB信号通路在神经系统疾病中被广泛研究，如多种抗抑郁药的作用是通过逆转下调的ERK-CREB途径来缓解抑郁样行为的。

1.2.4 CREB与PI3K/Akt信号通路

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B(Akt）通路是调节细胞周期、增殖、凋亡和新陈代谢的重要信号传导机制，且与大多数癌症发病机制密切相关。PI3K/Akt能直接或间接磷酸化CREB，发挥抗凋亡作用。此外，有研究表明，通过PI3K/Akt和MAPK/MSK途径的联合作用，CREB的磷酸化能够得到增强。

1.2.5 CREB与细胞周期信号通路

有报道显示，在没有受到任何外源性刺激时，CREB磷酸化与细胞周期调控相关。CREB能够结合并调节细胞周期基因的启动子区域，如细胞周期蛋白A,D1和D2，从而影响细胞增殖。CREB在Ser-133处的磷酸化对于细胞周期蛋白D2的反式激活至关重要，而细胞周期蛋白D2上的CREB结合位点对于细胞周期蛋白D2启动子活性也很重要。

2、CREB1的概述

环磷腺苷反应元件结合蛋白1(CREB1）是CREB家族中的重要成员，研究表明，CREB1参与人体多种生物学过程，由于CREB1过表达介导的CREB下游靶基因在其启动子中携带CRE元件的上调，能刺激肿瘤的发生；同时，CREB1过表达与肿瘤分期、分级、转移、复发概率增强、预后较差和生存率降低有关。本文对CREB1在人类肿瘤中的研究进展进行阐述。

2.1 CREB1与食管癌

研究发现，癌旁正常组织CREB1 mRNA表达明显低于食管癌组织，并且其表达与TNM分期、淋巴结转移有关，提示CREB1可能参与了食管癌的发生、发展，与促进食管癌细胞增殖、分化、迁移等有关。同时，CREB1 mRNA高表达作为独立危险因素提示食管癌患者预后较差。陈劭赓等[3]研究结果显示，miR-122-5p通过靶向下调CREB1表达来抑制食管癌细胞的生长。林冰等[4]研究也表明，食管癌组织中CREB1表达升高，可通过降低CREB1来抑制食管癌细胞的增殖和侵袭。

2.2 CREB1与胃癌

有研究从基因表达数据库下载了微阵列图谱并进行分析，确定CREB1为胃癌相关的关键节点之一。另有研究通过整合差异共表达分析、差异基因调控网络建模和差异调控分析，并采用细胞学实验和免疫组化染色法验证CREB1调控靶标在不同阶段的动态变化，发现CREB1是与GC进展相关的关键转录因子。Wang YW等[5]采用免疫组织化学法测定，与非肿瘤性胃黏膜相比，原发性胃癌与继发淋巴结转移组织的CREB1表达逐步增加。近年有研究同样显示，CREB1在胃癌组织和细胞中大量表达，同时进行为期5年的随访研究表明，CREB1表达较低的患者生存率较高，并且CREB1是肿瘤大小、肿瘤分化和侵袭的独立危险因素。

2.3 CREB1与结直肠癌

有研究证实，CREB1在结直肠癌中表达较正常组织上调，且与患者不良预后相关。Fang Z等[6]研究发现，CREB1高表达与患者的肿瘤分期、淋巴结转移和是否存在远处转移密切相关，在具有高表达水平的CREB1的结直肠癌患者中观察到疾病生存率降低。另有研究证明，CREB1的磷酸化能促进人类结肠癌细胞的生长、浸润和转移。

2.4 CREB1与肺癌

李慧敏等[7]采用免疫组化及Real-time PCR法研究表明，CREB1及CREB1 mRNA在肺癌组织中的表达均显著高于癌旁正常组织。另有研究显示，发现前馈环路的多效靶基因CREB1的表达差异对患者肺癌的生存发展有重要影响。

2.5 CREB1与乳腺癌

Xin ZC等[8]采用通路阵列和组织微阵列（TMA）检测CREB1在乳腺癌细胞、组织和邻近正常组织中的差异表达，结果表明，与非癌细胞系和组织相比，癌细胞系和组织中的CREB1表达显著上调。临床病理学变量和生存分析显示，CREB1的高表达与腋窝淋巴结转移的存在和无病生存期、总生存期之间存在相关性。有研究发现，在mRNA水平上，乳腺肿瘤组织中CREB1的水平与非肿瘤性乳腺组织相比显著增高。当在不同组织学类型之间进行比较时，与小叶癌和其他乳腺癌相比，导管癌的CREB1表达更高。与无病患者相比，预后不良和转移的患者CREB1水平显著升高。有研究发现，MiR-27通过靶向CREB1来抑制细胞迁移和侵袭，以影响乳腺癌中的MAPK/ERK信号通路。

2.6 CREB1与其他肿瘤

Zhu M等[9]实验证明了降低CREB1可抑制肝癌细胞的恶性程度，增加了肝癌细胞的凋亡率。在前列腺癌中，有研究发现，前列腺癌中异常的CREB1激活会破坏正常的前列腺腔内细胞分化。与卵巢癌有关研究表明，CREB1基因在卵巢癌组织中的含量远高于正常组织，且CREB1基因高表达患者的总生存期较CREB1基因低表达的患者明显降低。有研究显示，CREB1诱导的lncRNA HAS2-AS1通过miR-466/RUNX2轴促进上皮性卵巢癌增殖和侵袭。

3、CREB3的概述

环磷腺苷反应元件结合蛋白3(CREB3）是CREB大家庭的成员之一，同时也是CREB3亚家族转录因子的原型，该亚家族的家庭成员包括：CREB3、CREB3L1、CREB3L2、CREB3L3、CREBL4。CREB3基因包含8个内含子与9个外显子，位于第九号染色体。随着国内外研究的进展，发现CREB3在各种恶性肿瘤中被上调，这表明CREB3有望成为早期诊断和预测预后的肿瘤靶向标志物。本文对CREB3在人类肿瘤中的研究进展进行阐述。

3.1 CREB3与乳腺癌

有研究表明，CREB3的过表达增加了转移性乳腺癌细胞的迁移。有研究发现，CREB3调节的内质网-高尔基体运输增加促进了乳腺癌的转移进展。有研究发现，三阴性乳腺癌组织中CREB3的阳性表达率显著增高，且CREB3的过度表达与肿瘤大小、组织分型、淋巴结转移都具有相关性，说明CREB3的异常表达可能参与了肿瘤的侵袭、转移和预后。

3.2 CREB3与其他肿瘤

在结直肠癌中，有研究发现CREB3的表达与结直肠癌的转移相关，且是通过MMP2的表达来促进结直肠癌细胞迁移的。在甲状腺癌中，CREB3在转录水平上激活了lncRNA ZFAS1，通过调节miR-373-3p/MMP3来促进甲状腺癌转移。Kang H等[10]证实了CREB3可诱导宫颈癌的迁移和侵袭，并且可能与MMP9的表达有关。在肺癌的研究中发现，KCNK1通过调节CREB3的表达来抑制肺癌细胞的增殖和转移。

4、小结

随着科学和社会的进步，手术、放化疗、免疫疗法和靶向治疗的发展扩大了肿瘤的治疗选择，为患者提供了更好的生存期望。然而，对于具有转移潜力的晚期患者，因肿瘤侵袭和转移使得长期生存率仍然很差，更好地了解分子机制并探索改善早期诊断及肿瘤治疗的新型靶向标志物至关重要。基于CREB在许多癌症类型的起始、维持和进展中的核心作用，CREB1和CREB3在肿瘤组织中的高表达可能成为一个肿瘤患者预后的预测指标及新的治疗靶点。深入探讨CREB1和CREB3作为肿瘤治疗靶点的可行性，进行相关的实验性治疗，其研究成果可能会产生良好的社会效益，为肿瘤患者带来福音。

参考文献:

[2]李燕茹,何山,李焰,等. CREB与乳腺癌的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(34):84-85.

[3]陈劭赓,何荣琦,张万飞,等. miR-122-5p通过靶向CREB1抑制食管癌细胞及移植瘤的生长[J].中国癌症杂志,2021,31(1):35-44.

[4]林冰,刘沙,周平,等. MiR-124对食管癌细胞增殖和侵袭的作用及机制研究[J].肿瘤学杂志,2020,26(12):1047-1051.

[7]李慧敏,姜东亮,张韧,等. MiR-101靶向调控CREB1抑制肺癌的发展[J].临床与病理杂志,2019,39(12):2659-2668.

文章来源:刘中华,任丽梅.CREB1､CREB3的生物学特征及其在肿瘤中的研究进展[J].中国冶金工业医学杂志,2024,41(01):12-13.