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癌症病人靶向治疗致皮肤不良反应的研究进展

  2021-05-10    112  上传者:管理员

摘要:对癌症病人靶向治疗皮肤不良反应及其管理相关内容进行综述,指出未来的研究可进一步探索靶向治疗皮肤不良反应问卷的研制、皮肤不良反应的监测和风险预测、肿瘤皮肤专科护士的培训、基于网络移动平台的教育和管理模式以及多学科综合管理等尚需完善的问题。

  • 关键词:
  • 不良反应
  • 专科护士
  • 健康教育
  • 癌症
  • 靶向治疗
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最新全球癌症数据报告显示,2018年全球新增癌症病例约1810万人[1]。在我国,癌症发病率、死亡率远高于世界水平,2015年全国新发恶性肿瘤392.9万例,平均每天超过1万人、每分钟有7.5人被确诊为癌症,癌症已成为世界性重大健康问题[2]。采用传统治疗手段(化疗、放疗等)的晚期转移病人5年生存率仅为2%~27%[3],其疗效很难再有突破,且毒性和不良反应限制其应用[4,5]。精准医学的发展充分考虑病人治疗策略的个体差异,识别了特定于癌细胞的分子治疗靶点,使治疗与相应靶点匹配,有效阻止癌症发展[6]。多项研究显示,靶向治疗可以改善癌症病人的缓解率、总生存期和无进展生存期[7,8],且靶向治疗较化疗毒性更低,耐受性更好,减少了病人的住院次数[9]。靶向治疗需要每日服用药物,虽然其致死性不良反应相比化疗少,但长期服药以及药物的特性使靶向治疗不良反应的发生率高达80%[10],其中皮肤不良反应最为常见。一项研究显示,服药期间病人皮肤不良反应发生率为86.4%[11],皮肤不良事件对癌症病人的生活质量、身体功能、日常活动和情感领域均产生负面影响[12]。有调查结果显示,接受分子靶向治疗的病人中,约32%的病人由于各种皮肤毒性反应而非计划停药,严重影响治疗效果,甚至导致癌症复发或进展[13]。因此,对靶向治疗癌症病人皮肤不良反应进行管理,对提升治疗效果,改善病人生活质量尤为重要。目前,针对靶向治疗皮肤不良反应的研究相对较少,我国虽然已有针对皮肤反应的管理实践指南,但多针对化疗药物,且医护人员和病人对指南中内容和实际应用推荐措施的了解情况并不乐观,对皮肤不良反应的识别、评估有待提高,且鲜有干预性研究及良好的干预模式进行皮肤管理,如何从护理的角度进行干预尚待探讨。本研究旨在对癌症病人靶向治疗皮肤不良反应及其管理相关内容进行综述,以期为临床工作者有效识别和准确评估皮肤不良反应、开展针对性干预提供依据。


1、靶向治疗癌症病人常见的皮肤不良反应和发生机制


1.1常见皮肤不良反应及临床表现

皮疹是最常见的皮肤反应,包括痤疮样皮疹和斑丘疹,多出现在面部、肩背部和胸部V形区等部位,面部皮疹以鼻部、面颊、前额、下颌部较多[14]。研究显示,接受人表皮因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFRIs)的病人,痤疮样皮疹的发生率为66%~80%[15]。手足综合征也称为手足皮肤反应,是指手掌或足底皮肤敏感性增强,皮肤发红、不舒适、肿胀和麻木感,重者可发生溃疡和坏死,为最严重的皮肤反应[16]。靶向治疗癌症病人手足综合征的发生率为50%~60%[17]。干燥症是指皮肤变薄、干瘪、发黑、反应迟钝,皮下组织变薄,其发生率为24%[18],发生在手上时,由于是身体可见部位,病人在社会生活中压力增加,常隐藏双手,导致病人明显的社会参与障碍[19]。瘙痒症是指一种强烈瘙痒的感觉,发生率为11%~20%,皮疹和干燥症常伴有瘙痒。甲沟炎发生率为14%~32%,可进一步引起脱甲等指甲病变[20]。

1.2皮肤不良反应的发生时间和发生机制

80%的靶向治疗病人在治疗后3个月内出现皮肤不良反应,最早出现的是痤疮样皮疹,在治疗的前2周即可出现,其次是瘙痒和干燥症,两者常同时发生,甲沟炎常发生在治疗的2~3个月后[21,22]。据报道,在接受EGFRIs治疗的病人中,第1个月内有46.5%的病人出现皮肤干燥,这可归因于角质形成细胞分化异常导致的经皮失水[23]。EGFRIs是最常用的靶向药物,EGFRIs能选择性拮抗表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)信号传导途径,从而抑制EGFR被激活,由于正常皮肤细胞表面也有EGFR的表达,抑制EGFR的活性可引起细胞内信号通路的级联反应,进而产生多样性的皮肤不良反应,EGFRIs相关皮肤毒性反应主要是由表皮中角质细胞生长受抑而导致的炎症反应[24]。

1.3皮肤不良反应的发展阶段和病理生理学

Lacouture等[25]对肿瘤病人皮肤相关问题的机制进行阐述并指导临床实践,针对肿瘤化疗、靶向治疗等治疗中出现的皮肤不良反应按时间顺序划分为4个阶段,从临床表现、细胞水平变化、机体反应和治疗目标方面详细叙述了皮肤变化的病理生理过程,见表1。

表1皮肤不良反应的皮肤变化阶段和病理生理过程


2、靶向治疗癌症病人皮肤不良反应的评估


2.1皮肤伤口愈合因素评估

护士在评估、预防和管理癌症治疗相关皮肤不良反应方面发挥着关键作用。除了评估皮肤的基本情况,影响皮肤伤口愈合的因素也应纳入护理评估,影响因素包括病人相关因素(如年龄、营养状况、体型、体能状态、损伤部位、阳光/辐射暴露史、吸烟、合并症)和治疗相关因素(如药物治疗及其他治疗和心理因素)[25]。

医护人员应对有高危因素的病人进行严密监测,针对各种高危因素制定适合病人的预防和管理措施,如改善病人营养状况、解除心理障碍因素、指导应用保护皮肤的制剂并应用物理防护,同时在不影响治疗效果的前提下调整用药和治疗方案,明确药物和治疗的不良反应和注意事项,协助病人合理用药,详细记录用药情况。

2.2皮肤不良事件等级评估

进行皮肤评估时,护士必须检查并触碰皮肤,注意皮肤的颜色、弹性、质地、形态和分布。评估内容还应包括不良反应的发生时间、初始表现、进展、缓解和持续因素、治疗史和结果。目前对皮肤不良反应评估采用的是国际普遍应用的美国卫生及公共服务部制订的皮肤不良反应分级标准,其2017年颁布的常见不良反应术语评定标准(CTCAE)5.0版最新标准分级已在临床中广泛采用[26],标准中涉及皮肤及其附件出现的各种不良反应,给出具体的定义,并按照出现范围、症状、对生活的影响程度以及是否危及生命将不良反应划分为5个等级,并给出判定标准。为评估和记录皮肤和皮下组织疾病提供了一致和标准的方法。但是此工具仅涉及皮肤不良事件的性质和强度,而没有对不良反应的持续时间和对病人造成的痛苦进行评估,未来的研究可进一步修订评估问卷,对皮肤毒性反应进行更全面的调查,深入了解哪个方面对生活质量的影响最大,为实施相关干预措施提供参考。


3、靶向治疗皮肤不良反应研究现状分析及启示


目前,国外部分临床实践指南机构和相关组织如欧洲肿瘤内科学会、美国肿瘤护理学会和欧洲护理工作组先后发布了多部癌症病人皮肤反应管理实践指南,建议对病人进行个性化皮肤护理管理,并提出在靶向治疗开始后的1周、6周、8周对皮肤不良反应进行预防性治疗,从而允许病人接受最大推荐剂量的靶向治疗[27,28,29]。2019年,中国抗癌协会肿瘤护理专业委员会在总结和综合国内外现有的最佳证据的基础上,构建了我国文化背景下的皮肤反应管理实践指南,以指导皮肤反应的管理决策,为未来在化疗和靶向治疗所致皮肤反应的非药物预防和治疗领域更多研究的开展提供依据[30]。

对于皮肤不良反应的研究国内外诸多学者进行了探索。柯熹等[31]研究结果显示,使用分子靶向治疗药物病人各种皮肤毒性反应发生率高达69%,不良反应持续时间平均12周,病人一旦发生皮疹、水疱,常伴随疼痛、瘙痒,导致生活质量降低,若处理不当,病人多被迫减少靶向治疗药物的剂量或终止治疗。Kaori等[32,33]研究显示,皮肤状态在身体形象和自尊维持中起重要作用,长期及严重的皮肤不良反应导致病人日常活动受限,亲密关系和人际关系受到影响,出现焦虑、低自尊、社会隔离等心理社会问题,病人逐渐退出社会活动,不能正常工作和学习,病人的心理困扰水平较高,多以绝望、回避的态度应对问题。同时,以上研究均揭示了皮肤不良反应和生活质量的负相关关系,进一步说明了皮肤不良反应对生活质量的影响。及时处理不适症状、指导和预防皮肤毒性延续发作和缓解症状对病人生活质量、治疗依从性、心理社会状态有积极影响。这提示肿瘤科护士应了解皮肤毒性对癌症病人的心理困扰和对生活质量潜在的负面影响,耐心地倾听病人的真实生活问题,帮助他们控制症状,改善生活质量。同时,协助病人积极应对和调节因不良反应造成的不良心理情绪,联合院内心理专家为病人提供心理护理,亦可组织有皮肤不良反应的病人互相交流、开展志愿者服务活动帮助病人融入群体,进行心理调适。此外,护士应协助对病人的家人、朋友及工作场所的同事进行教育,以避免其对病人的皮肤状况产生误解。Hiroko等[34]对接受靶向治疗伴皮肤不良反应的20例晚期癌症病人进行半结构访谈,深入了解病人对皮肤不良反应的感知和需求;病人表示对皮肤持续症状的无助感,无法进行日常活动,对如何处理皮肤问题不知所措,自我感受负担重。大多数病人谈及明显的社会参与障碍,对工作和继续治疗的意愿降低,否定自身价值;病人迫切希望得到关于皮肤不良反应预防、预后及应对的相关信息和服药管理指导。这说明进行皮肤管理是必要的,医护人员应为病人提供个体化的应对策略,当出现皮肤问题时应及时联合皮肤科医生共同制定管理计划,护士应根据应用的皮肤药物进行皮肤护理教育,包括皮肤护理的顺序、药物用量和用药间隔时间。对病人及其照顾者的教育是病人接受治疗的基础,医护人员应与他们取得联系,详细解释靶向治疗的作用与副作用,告知日常生活的注意事项,早期进行不良反应评估,教会他们识别症状、及时记录和报告,提供护理策略进行症状管理,提供皮肤不良反应管理的书面信息。

对于护理学科而言,可建立肿瘤护理亚专科,肿瘤皮肤护理、肿瘤皮肤学症状管理研究逐渐受到大家关注。了解皮肤不良反应的病理、生理机制,给予适当的预防和治疗方法,提供支持性照护及对病人、照顾者及家庭进行预防和管理或可改善病人生活质量,减少不良事件与治疗中断。而靶向治疗相关知识及不良反应应对也应纳入相关医护人员培训,培养肿瘤靶向治疗专科护士协助病人管理,提升医护人员对靶向治疗皮肤不良反应症状、出现时间和严重程度的了解,以提供个体化支持资源。


4、靶向治疗癌症病人皮肤不良反应管理和干预


4.1健康教育

靶向治疗在我国临床推广使用时间较短,病人目前普遍对靶向治疗缺乏了解。李静等[35]研究显示,90%以上的靶向治疗病人认为医护人员的健康教育对解决不良反应问题非常必要,超过50%的病人认为了解疾病相关知识对病人和家属都十分重要。病人期望获得健康教育的方式包括提供健康教育手册、电话随访、专家授课和面对面宣教,并认可信息化平台的应用。这提示应教会病人及家属不良反应的监测和护理及出现不良反应急症时如何应对,提高其对不良反应的认识,提前做好靶向治疗不良反应的预防。沙永生等[36]研究显示,医护人员在病人服用靶向药物前应向家属及病人详细说明药物可能会出现的不良反应,解释皮肤不良反应的严重程度与药物疗效及生存期的关系,告知减量或停药是严重皮肤不良反应治疗失败后的最终选择,只有皮肤反应持续2~4周仍无法消除时才中断治疗,保证按时按量服药。Giovanm等[37]研究提出了包含预防脱发和皮肤损伤、避免应用的产品、症状管理和日常防护4个方面的病人健康教育材料对靶向治疗皮肤不良反应病人进行健康教育;Angelique等[38]制定并实施护士主导的教育项目管理靶向治疗不良反应,护士在靶向治疗前初访病人,对病人进行评估和审查,与病人共同制定教育目标,访问结束时统一教育计划,在健康教育开展期间护士执行和解释不良反应预防和应对措施,结果显示,接受健康教育的病人能正确识别不良反应并及时治疗,靶向治疗碱量、暂停或停止的情况少。

临床实践中,医生由于工作时间限制更倾向于关注治疗,护士比医生接触更多,更能充分倾听病人的需求,应制定规范、合理、系统的健康教育计划并追踪健康教育计划执行情况。根据病人需求制定讲座计划,组织病人和家属参加自我健康教育管理及靶向治疗不良反应知识讲座,通过知识传授、现场答疑等方式开展健康教育。宣教内容通过多媒体更易于展示,便于病人理解,方便保存和随时翻阅,因此可通过APP、公众号、健康宣教网页等移动网络平台形式开展健康教育;对健康教育的反馈也可通过微信、电话、随访等获得,使病人获得更好的医疗、护理体验。

4.2护士导航项目和临床护理顾问

药物的不良反应导致病人医疗服务使用增多、医疗资源浪费,导航项目基于健康信息技术对不良反应管理具有积极的影响且能够节约医疗资源[39]。Chloé等[40]开展的护士导航项目中,护士导航员每月访问肿瘤专家,通过电话访谈和电子邮件对病人进行远程随访并建立病人、医护人员和社区初级保健人员之间的联系,对病人皮肤不良反应进行协同指导和管理。在导航项目中建立了不良反应管理网站记录和监测病人不良反应,医生、护士导航员和病人可在线交流,病人每次访问后实时创建“干预报告”解决病人的问题,结果显示,6个月后病人不良反应明显减轻,病人能够及时、有效识别和应对出现的不良反应。皮肤不良反应种类多,持续时间长,管理较为复杂和耗时。Anna等[41]的研究中临床护理顾问的职责与导航护士相似,与导航护士不同的是临床咨询顾问是基于临床护理专家的实践模式,要求5年以上的工作经验和硕士以上学历,临床护理顾问要提供专业的皮肤护理、健康教育、参与多学科团队会议,结果显示,避免和减少了病人不必要的临床就诊,不良反应减少,靶向治疗的停药率从48%降至20%。这对临床护士有很大的启示,临床需要培训专业的护士协助病人管理不良反应,提供皮肤支持性照护来优化病人治疗依从性和治疗效果。肿瘤皮肤护士的角色正在演变,临床仍需要做很多工作来确认这个专业角色,包括工作范围和标准说明、核心能力的开发和培养、角色划分和资质认证。此外,此类护理模式有利于医疗服务的可及性,有助于增强病人的参与感及其对治疗护理的了解。

4.3护士主导的不良反应干预

护士主导的护理模式是指在对某类病人的干预过程中,护士依据病人病情、行为自理能力和实际需求,制定、落实切实可行的护理方案,进行全程、全面、连续的护理活动,起到主导作用[42]。病人对护士主导的干预有更好的接受性,以护士主导的临床管理方案在多个医学学科受到重视。现阶段,以护士主导的靶向药物不良反应管理的参与者包括医生、护士、病人及家属。雷奕等[43]进行随机对照试验,对干预组病人实施护士主导的不良反应管理,通过随访、健康指导、监测和记录不良反应,对出现的问题给予针对性解决措施,结果显示,病人不良反应发生率降低,生活质量和社会功能均改善。护士主导的管理模式的实质是在充分利用专业医疗资源的基础上,通过症状管理达到保障用药安全,降低药物不良反应发生风险,提高用药依从性,减少不良疾病转归的目的。因此,加强肿瘤专科护士靶向治疗相关知识的规范化培训,护士应更直接、更深入地对靶向治疗病人实施全程药物使用监护,帮助病人了解用药过程中各种不良反应的症状和防治、处理措施,了解不良反应发生时如何寻求有效的医疗支持,帮助病人从治疗中受益。4.4多学科干预赵云等[44]对晚期肾癌病人实施多学科协作干预,多学科团队包括护士、医生、药剂师、营养师和心理咨询师,团队成员共同制订靶向药物不良反应记录本,讲解皮肤不良反应的症状和处理方法,建立微信群便于病人随时咨询并进行居家随访和门诊随访,指导病人应用治疗皮肤反应的药物,结果显示,病人不良反应发生率降低,3级以上的皮肤不良反应减少,因不良反应减药、停药和更换药物的情况减少。多学科协作干预中,团队成员通过知识和技能互补,为病人提供全面的治疗、咨询和高质量的护理,弥补了传统护理模式限于电话随访和口头宣教、护理人员自身知识和技能的局限性对病人出现的问题不能及时进行有效干预的不足。提示在管理靶向治疗皮肤不良反应时开展多学科综合管理的必要性,应根据需要组建多学科团队,明确团队每位成员的职责,出现不良反应时,相关专业人员可根据病人需求和自己专业知识尽早给予专业干预。


5、小结与展望


靶向治疗可提升癌症病人的治疗效果,病人的生存率和肿瘤缓解率提升,中位生存期和无进展生存期延长,但长期服药可导致不良反应,其中以皮肤不良反应最常见。对皮肤不良反应的识别、评估,了解其发生机制和发展阶段,制定个体化、科学性强、效果良好的干预方案十分必要。未来的研究可进一步探索靶向治疗皮肤不良反应问卷的研制、皮肤不良反应的监测和风险预测、肿瘤皮肤专科护士的培训、基于网络移动平台的教育和管理模式以及多学科综合管理等尚需完善的问题。


参考文献:

[2]郑荣寿,孙可欣,张思维,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.

[4]陈慧,傅巧美,王良梅.转移性肾癌靶向治疗患者的医护技联合延伸护理[J].护理学杂志,2019,34(4):89-92.

[11]王慧琳,韩红,朱慧瑛.晚期非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的不良反应及护理[J].护士进修杂志,2017,32(8):744-746.

[16]郭婷,何虹,胡丰阳,等.复方黄柏液治疗卡培他滨所致手足综合征的疗效观察[J].中华中医药杂志,2019,23(6):2829-2832.

[24]笪美红,陈梅,王飞.表皮生长因子受体抑制剂的皮肤不良反应发生机制[J].中国皮肤性病学杂志,2018,32(9):1087-1090.


杜若飞,陈长英,周会月,郑可心,王涛.癌症病人靶向治疗致皮肤不良反应的研究进展[J].护理研究,2021,35(09):1610-1615.

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