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黄嘌呤代谢在肿瘤发展治疗中的研究进展

2021-09-04 1182 上传者：管理员

摘要：嘌呤及其衍生物是生物学中核酸合成、能量储存和信号传导的重要分子。大量的研究表明,在多种疾病发展的过程中均存在嘌呤代谢失衡,因此对嘌呤及其衍生物的实时监控有助于疾病的早期诊断和治疗。黄嘌呤由于作为嘌呤降解途径的中间产物,一直是嘌呤代谢过程研究的重点之一,故本文对黄嘌呤及其代谢相关酶在肿瘤发展治疗过程中的变化进行综述。

关键词：
代谢
肿瘤
黄嘌呤
黄嘌呤氧化酶
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2015年，世界卫生组织（WHO）提出预计在21世纪，癌症将成为人类死亡主要病因[1]。尽管目前针对癌症分子机制的研究取得了重大进展，但在过去的几十年中，与癌症有关的死亡并未明显减少，可能的原因包括参与癌细胞发展、侵袭和转移的各种信号通路和分子之间的相互作用，导致癌症治疗不佳。因此，探索潜在的癌症相关因子，对癌症的诊断和治疗具有重要意义。而嘌呤代谢物浓度的异常是某些病理状态的敏感指标，包括痛风、黄嘌呤尿症、高尿酸血症、肾功能衰竭、妊娠期毒血症等[2]。本文综述了黄嘌呤检测技术的发展及其代谢相关的酶作为一种监测肿瘤的生物标志物的研究结果，并对今后的研究方向提出了建议。

1、嘌呤在体内代谢的作用

嘌呤是细胞内最主要的小分子代谢物之一，是遗传信息传递的基础、核苷酸的重要组成部分，是储存能量的主要生物分子。哺乳动物细胞内嘌呤含量通常由合成、补救和分解代谢三个途径所维持[3]。而这些过程除了嘌呤参与外，嘌呤代谢相关酶也起到了重要作用，进而维持体内核苷酸代谢需求。由于嘌呤核苷酸参与了多种细胞过程，因此即使是嘌呤代谢的部分阻滞也会造成严重的病理和生理后果。目前，已经报道了几种与嘌呤代谢功能障碍相关的疾病[4]，如在世界范围内发病率呈上升的高尿酸血症是由于尿酸过多（最终的嘌呤降解产物）导致尿酸盐结晶沉积在关节中[5]。此外，有研究证实，在心绞痛和心肌梗死患者、全身缺氧、患有外周动脉疾病的患者体内，嘌呤核苷升高[6]。由此可见，嘌呤有可能成为一类有效的临床检测生物标志物；对患者进行嘌呤检测，有可能改善并加快疾病的诊断过程，减少漏检，最终改善各种嘌呤相关疾病的预后。

2、黄嘌呤与黄嘌呤氧化酶

尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤是人体嘌呤降解代谢的氧化产物。嘌呤代谢产物途径是指在黄嘌呤氧化酶的作用下，次黄嘌呤转化为黄嘌呤、黄嘌呤继续转化为尿酸。因此，黄嘌呤是嘌呤代谢的中间产物[2]。黄嘌呤也是人体内重要的生物分子，是一种广泛分布于人体及其他生物体的器官及体液内的一种嘌呤碱，是动物肌肉组织中鸟嘌呤和三磷酸腺苷分解代谢产生的，累积可导致死亡[7]；其在尿液和血浆中的浓度水平是脑缺血等特定病理状态的指标。

黄嘌呤氧化酶广泛分布于人的四肢，是嘌呤分解代谢的关键酶之一。由于尿酸是一种不可逆的产物，黄嘌呤氧化酶活性阻碍了嘌呤补救合成途径，因此对核苷酸的回收具有速率限制作用，是嘌呤代谢的限速酶；同时，其与一些严重疾病的蔓延有关，如癌症、痛风、糖尿病等[9]。因此，黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶的测定在生化和临床诊断中具有重要意义。

3、黄嘌呤氧化酶在肿瘤发展过程中代谢失衡

Prajda N的研究表明，肝癌组织内嘌呤代谢的失衡可以被检测到。结果显示，无论肿瘤的恶性程度、分化程度和生长速度如何，黄嘌呤氧化酶活性在所有的肝癌组织中与正常的肝组织相比均会降低，并且这一现象在肿瘤形成的过程中似乎具有特异性[10,11]。同时与正常组织相比，黄嘌呤氧化酶在肝癌中的活性降低，并不仅仅反映生长速率的增加或不同程度的分化，而最重要的是这一现象可能是肿瘤增殖的特征。此外，研究人员发现黄嘌呤氧化酶不仅能够抑制肝癌细胞的多种恶性表型，还能够增强肝癌细胞对化疗药物治疗的敏感性[12]。

最近的研究显示，肝脏肿瘤的发生和发展与黄嘌呤氧化酶表达降低有关。黄嘌呤氧化酶表达下调通过增加上皮间充质转化相关基因的表达、激活TGF-β信号通路，促进癌细胞的迁移和侵袭。在黄嘌呤氧化酶高表达的组织中，黄嘌呤氧化酶活性与肿瘤预防有关，因其可通过调节具有抗肿瘤和抗增殖活性的基因表达来促进细胞分化和抑制血管生成[13]。

4、黄嘌呤作为一种肿瘤细胞检测信号的发现与研究进展

电化学法凭借其快速、灵敏、廉价、无标记的优势，近年来一直是生物化学研究的热点[14]。1999年，Li HN等通过电化学法对白血病患者的血液进行检测，结果显示治疗前后红细胞的电化学循环伏安行为（电化学信号）发生了很大的变化，进而证实检测到的红细胞电化学信号可能为白血病的诊断提供一种简单而特异的标志物，然而对细胞电化学来源并未进行深入研究[15]。直至2005年，Du D等使用电化学法检测到了癌细胞峰电流值随着药物抗肿瘤活性增强而降低，并认为细胞内鸟嘌呤含量的变化导致电化学信号的变化[16]。而直到2009年，Wu DM等通过引入黄嘌呤氧化酶，证实了该电化学信号是由黄嘌呤和鸟嘌呤的混合氧化峰，并使用高效液相色谱法对这一结论进行证实[17]。在后续的研究中建立了细胞原位电化学检测系统，与传统的电化学检测方式相比，其避免了检测前须经过消化、离心、洗涤、重悬浮等复杂的检测前处理过程。其简化实验操作的同时，缩短了样品处理时间，还能避免实验过程误差，并采用此系统检测了氯酚类化合物和重金属类污染物对乳腺癌（MCF-7）细胞和宫颈癌（Hela）细胞活性的抑制作用[18,19]；并于2015年借助黄嘌呤氧化酶催化电化学法，成功计算出在抗肿瘤药物环磷酰胺的作用下，随着药物对乳腺癌细胞的抑制作用增强，细胞内黄嘌呤含量的逐渐减小，表明细胞内黄嘌呤含量与细胞活性具有一定的相关性[20]。由此可见，细胞电化学法检测黄嘌呤含量变化，有望成为一种肿瘤早期诊断和肿瘤治疗效果实时监测的新方法[21,22,23,24]。而针对嘌呤具有灵敏响应、良好电催化活性的修饰电极的研发，也是电化学法在肿瘤细胞检测应用中的关键[25]。

5、黄嘌呤与黄嘌呤氧化酶在肿瘤中的相互作用关系

通过嘌呤代谢途径可知，在黄嘌呤转化为尿酸的过程中，黄嘌呤氧化酶是不可缺少的[17]。但在肿瘤产生的过程中，嘌呤含量变化与黄嘌呤氧化酶含量变化的相关性有待进一步研究。在癌细胞生长被抑制的同时，黄嘌呤含量减小，可能是由于细胞内黄嘌呤氧化酶活性增强导致。

6、结论及展望

黄嘌呤及其代谢相关酶在肿瘤诊断及预后中的应用研究仍处于起步阶段，但在肿瘤组织中或肿瘤细胞发生活性变化时，黄嘌呤含量及其代谢相关酶活性能够具有明显的变化。尽管目前的研究结果显示其有望成为一种体外诊断的生物标记物，但仍需要在实际的临床应用中进行更大规模的检测，进而进一步验证其可行性。此外，需进一步将黄嘌呤含量及其代谢相关酶活性和肿瘤目前的诊断机制及当前的金标准研究进行综合比对，并将其检测结果与患者的预后相关联。

文章来源：王文强,李忠信,孙萌,孔晓路,王永波,魏莹,高长生,王喜洁.黄嘌呤代谢在肿瘤发展治疗中的研究进展[J].按摩与康复医学,2021,12(18):95-97.