尿路感染(urinarytractinfection,UTI)是指病原体在尿路中生长､繁殖而引起尿道组织炎性反应和黏膜受损的常见感染性疾病[1]｡患者在1年内发作至少3次以上或6个月发作2次以上被称为复发性尿路感染(recurrenturinarytractinfection,rUTI)[2]｡有研究表明,约30%~40%的女性会经历复发性泌尿道感染[3]｡目前西药治疗以喹诺酮类抗生素为主,但长期使用抗生素不仅会产生耐药性,更会进一步增加尿路感染发生的风险,甚至影响肾功能[4]｡

中医药治疗复发性尿路感染有显著优势｡大量临床研究､名老中医经验､典型医案等表明临床口服中药治疗复发性尿路感染疗效显著[5-8],但由于各医家对疾病病因病机认识的不同,在遣方用药上亦存在差异｡为探讨中药治疗复发性尿路感染的用药规律,本研究收集了近20年来发表在知网､万方等数据库中的相关文献,运用数据挖掘方法,总结临床常用药物､常用药对､潜在新方等,希望为临床用药规范及进一步实验研究提供参考依据｡

1、资料与方法

1.1资料来源在万方数据知识服务平台及中国知网知识发现网络平台中分别以“复发性尿路感染”“反复发作性尿路感染”“劳淋”“中医”为主题搜索相关文献｡

1.2纳入标准1)符合复发性尿路感染西医诊断标准;2)口服中药汤剂､颗粒､丸剂等及中西医结合治疗复发性尿路感染;3)文献类型为临床研究､临床观察或名医经验､典型医案;4)方药组成明确,有明确的中医证型｡

1.3排除标准1)硕士､博士毕业论文,综述､理论探讨､动物实验等非临床研究类文献;2)以中成药､针灸､单纯西药为治疗手段的临床研究;3)随证加减的处方用药;4)方药组成相同､重复的文献｡

1.4数据规范化参照2020版《中华人民共和国药典》及《中药大辞典》对所有纳入的药物名称进行规范｡如山萸肉统一改为山茱萸,金银藤统一改为忍冬藤,仙灵脾统一改为淫羊藿,米仁统一改为薏苡仁等｡

1.5数据录入与核对将规范后的处方逐一录入中医传承辅助平台(V2.5)后,由2名参与人员进行再一次核对,以确保数据录入的准确性｡

1.6数据分析通过平台的数据分析系统对录入的处方进行“频次统计”“组方规律”分析､“新方分析”,通过统计报表系统进行“四气五味归经统计”｡

2、结果

2.1证候频次在筛选出的91篇文献､130首处方中,经统一标准后共得到35个证型,其中出现频次≥5的为膀胱湿热证(21次)､气阴两虚证(8次)､膀胱气化不利证(8次)､湿热内蕴证(7次)､脾肾两虚证(6次)､肾虚湿热证(6次)｡

2.2药物频次在130首处方中,共涉及189味药物,按使用频率由高到低,出现频次≥20的为甘草､茯苓､车前子､滑石､黄芪､泽泻､瞿麦､生地黄､山药､当归､柴胡､山茱萸､萹蓄､黄柏､蒲公英､黄芩､牡丹皮､熟地黄,见表1｡

表1药物频次统计

2.3四气､五味､归经药物四气频率最高为寒性(616次);五味频率最高为甘味(875次);归经频率最高为归肾经(575次),见表2｡

表2药物四气､五味､归经分布

2.4基于关联规则的组方规律分析支持度个数是指药物组合在所选处方中出现的频次,总处方数×20%(支持度)=支持度个数,置信度为使用某药物同时使用另一药物的概率｡在数据分析系统的“组方规律”模块中,将支持度个数设置为26,置信度设置为0.6,共得到常用药物组合5组,关联规则7条｡按药物组合出现频次由高到低排序,出现频次最高的为滑石-甘草药对,见表3｡对组方进行关联规则分析,得出关联规则7条,见表4｡同时利用该模块的“网络展示”功能进行可视化展示,以直观展现药物组合间关联规则的关系,见图1｡

图1关联规则图

表3常用药对

表4常用组方关联规则

2.5基于熵聚类的组方规律分析

2.5.1潜在新方药物间关联度分析结合经验判断并根据不同参数提取数据的预读,在新方分析系统中设置相关度为6,惩罚度为2,获得处方中相关中药的关联度,其中关联系数≥0.03的药对有8个,见表5｡

2.5.2基于复杂熵聚类的新方核心组方分析以基于关联规则的组方分析结果为基础,演化出20个新方药物核心组合,见表6｡同时利用该模块的“网络展示”功能进行可视化展示,见图2｡

表5潜在新方药物关联规则统计

表5潜在新方药物关联规则统计

表6潜在新方的药物核心组合分析

2.5.3基于熵聚类的新方分析在核心组方的基础上运用无监督熵层次聚类的算法得到10个新处方,见表7｡同时利用该模块的“网络展示”功能进行可视化展示,见图3｡

图2新方核心药物组合网络图

3、讨论

尿路感染反复发作可分为复发或再感染｡复发指每次发病致病菌相同,多发生于停药2周内｡尿路感染最常见的致病菌为革兰阴性菌,以大肠埃希菌为主,占75%~90%[9]｡复发性尿路感染致病菌较为复杂,革兰氏阴性菌中以大肠埃希菌为主,其次为铜绿假单胞菌､阴沟肠杆菌,革兰氏阳性菌中以粪肠球菌占比最高[10]｡由于复发性尿路感染致病菌的复杂性,各种抗生素对菌株的敏感性存在较大差异,运用抗生素治疗复发性尿路感染存在较大困难且易产生耐药性及副反应,而中医药因其多成分､多靶点等特点,在治疗复发性尿路感染上有其显著优势｡

3.1病因病机中医将本病归属为“劳淋”范畴,劳淋最早见于《华氏中藏经》,曰:“劳淋者,小便淋漓不绝,如水之滴漏不断绝也｡”表明劳淋有尿频､尿急的临床表现｡《证治汇补·下窍门》言:“劳淋,遇劳即发,通引气冲,又名虚淋｡”体现劳淋病情迁延不愈,遇劳则发的特点｡外感湿热､饮食不节､外阴不洁､情志失调､劳倦体虚等均可致劳淋的发生｡巢元方在《诸病源候论·淋病诸候》云:“诸淋者,由肾虚而膀胱热故也｡”指出“淋病”的主要病机为肾虚为本,膀胱湿热为标｡现代医家遵循“肾虚湿热”这一基本病机辨治劳淋,认为淋久不愈,湿热之邪伤正,由肾及脾,继而脾肾两虚,水液代谢紊乱,内生湿热,加重邪气生成,湿热留恋膀胱,致使膀胱气化不利,耗气伤阴,正虚邪恋,遂成劳淋｡在治疗上常运用补益药､清热药､化湿药､利水渗湿药等,标本兼治,随症加减[11-13]｡

表7潜在的新方组合分析

图3潜在新方分析网络图

3.2中医证候分析本研究结果表明,劳淋的常见证候为膀胱湿热证(21次)､气阴两虚证(8次)､膀胱气化不利证(8次)､湿热内蕴证(7次)､脾肾两虚证(6次)､肾虚湿热证(6次),临床遵循辨证施治的原则,根据不同的证候选取不同的组方治疗｡

3.3性味､归经基于四气五味､归经的统计结果,药物四气以寒性为主,《神农本草经》言:“疗寒以热药,疗热以寒药｡”基于《素问·至真要大论》中“寒者热之,热者寒之”的治疗原则,劳淋临床表现多以尿频､尿急､尿痛等膀胱湿热､下焦湿热证为主,当以寒凉药清热燥湿｡五味以甘淡､苦味最多,甘能补能和能缓,有补益､调和诸药等作用;甘淡常同时出现,淡能渗能利,有渗湿､利水作用;苦能泄能燥,有清泄热火､清热燥湿的作用｡药物归经主要归肾经,肾主水,参与机体水液代谢,肾与膀胱相表里,共主水道,司决渎｡素体脾肾亏虚,加之湿热蕴结膀胱,均可引起肾与膀胱气化不利,而致淋证｡此结果表明,劳淋病位在肾与膀胱,治疗以清利湿热为主要原则,临床常运用甘淡之品补益脾肾､益气养阴以治本,味苦之品清热燥湿以治标｡

3.4用药规律分析

使用频数最高的药物有利水渗湿药､清热药､补益药｡按频数由高到低排列前5位的药物分别为甘草､茯苓､车前子､滑石､黄芪;其中甘草频率最高,《神农本草经》曰:“主五脏六腑寒热邪气,倍气力,解毒｡”甘草为补益药,有补脾益气､清热解毒､缓急止痛､调和诸药的功效,甘草可标本兼顾治疗本虚标实之劳淋｡现代药理学表明,甘草及其有效成分具有抗感染､抗病毒等作用[14];亦有研究表明,甘草对大肠埃希菌､金黄色葡萄球菌､乙型溶血性链球菌等多种细菌都具有很强的抗菌作用[15]｡茯苓属利水消肿药,有利水渗湿､健脾宁心的功效;现代药理学表明,茯苓具有利尿､抗炎､抗氧化､免疫调节等作用[16],能显著降低促炎细胞因子如白细胞介素-1β､白细胞介素-4､白细胞介素-6､白细胞介素-13､肿瘤坏死因子-α等mRNA表达水平[17]｡车前子属利尿通淋药,性味甘寒,归肝､肾､肺､小肠经,有清热利尿通淋的功效;现代药理学显示车前子具有利尿､抗炎等作用[18];车前子对反复发作性尿路感染的致病菌,如大肠埃希菌､金黄色葡萄球菌､链球菌和铜绿假单胞菌等均有一定的抑制作用,尤其对大肠埃希菌抑菌作用明显[19]｡滑石亦属利尿通淋药,性味甘､淡､寒,归膀胱､肺､胃经,有利尿通淋､清热解暑功效｡《本草图经》云:“滑石利小便,治淋涩｡”[20]茯苓､车前子､滑石均为利水渗湿药,利尿通淋,渗湿清热,使邪从小便而去｡黄芪为补气药,味甘,性微温,归脾､肺经,补气升阳､利水消肿;黄芪具有利尿､抗菌等作用[21]｡黄芪和甘草均为补益药,劳淋的本质为正虚邪恋,清利湿热的同时更应注重固护正气｡使用频数最高的5味药现代药理学研究表明均有抑菌抗炎等作用,甘草､车前子已明确对大肠埃希菌抗菌有效,均证实临床所用高频药物对治疗复发性尿路感染有确切疗效,但仍需进一步大量实验证明其他药物的药理学作用｡

3.5常用药对分析

治疗复发性尿路感染的常用药对有滑石-甘草,结合常用组方关联规则分析,核心药对为萹蓄-瞿麦､山茱萸-山药､泽泻-茯苓､滑石-甘草､车前子-甘草;其中滑石-甘草药对出现的频率最高,滑石与甘草为六一散组成,滑石味淡性寒,质重而滑,能上清水源,下利膀胱,使湿热之邪从小便而出;佐甘草缓和滑石之寒性,二药配伍,共奏清暑利湿之效,可治膀胱湿热所致的小便赤涩淋痛｡目前六一散治疗复发性尿路感染的有效性尚未有明确的临床文献报道,可行进一步探讨｡

3.6新方分析

运用无监督熵层次聚类的算法共得到10个新处方｡新方1拟黄芪当归汤加减,《广嗣全诀》言:“黄芪当归汤,治产妇因伤膀胱,小便不禁,面浮,午后发热｡”主治因气血大伤之后,膀胱气化不利,而出现尿频､尿急､面目浮肿,发热等症状,当以补益气血为主｡新方2中连翘､金银花均为发散风热药,白芷亦为解表药,此方适用于外感风热证｡新方3为补中益气汤化裁,适用于脾肾亏虚､中气下陷证,以脾虚为主者,方中党参､白术､甘草益气健脾,升麻升举阳气;已有临床研究表明运用补中益气汤治疗反复发作尿路感染疗效显著[22]｡新方4为龙胆泻肝汤化裁,主治肝胆湿热证,柴胡､黄芩､龙胆草清泄肝火,疏肝理气,亦适用于因情绪不畅､气郁化火而致的植物神经性尿道综合征｡新方5中山药､泽泻､茯苓､牡丹皮四药为六味地黄丸组成,泽泻能渗下焦之湿热,丹皮亦能清降肾中虚火,山药涩而茯苓渗;兼以党参､陈皮､白术益气健脾祛湿,补肾兼以补脾,共调脾肾两虚证｡有研究表明,六味地黄丸联合抗生素治疗尿路感染可以显著改善血清和尿SIL-2R､IL-8等炎症指标水平[23]｡新方6中生地黄､枸杞子､北沙参为一贯煎化裁,生地黄为君,清热凉血､滋阴降火;枸杞子､北沙参为臣,益阴而柔肝,适用于阴虚肝郁证｡现有研究表明,一贯煎加减方对慢性尿路感染有免疫调节及抗炎双重作用,能够清除泌尿道内细菌,降低血清中白介素-10及单核细胞趋化蛋白-1的含量[24]｡新方7中生甘草､滑石为六一散组成,六一散为治疗尿路感染的常用方,方中以滑石为君,清利渗湿利小便,臣以生甘草,使小便利而津液不伤,主治膀胱湿热所致小便赤涩淋痛｡新方8中大部分为清热药,辅以解毒､燥湿､利尿､滋阴､补肝肾等功效,主治热毒蕴结证｡新方9中莲子心､芡实､沙苑子均为收涩药,固精缩尿兼以补益脾肾,适用于脾肾亏虚､膀胱气化不利证,临床表现以尿量过多为主｡新方10中桃仁､王不留行､益母草､红花均为活血化瘀药,主治下焦瘀血证｡

本研究运用数据挖掘技术对从知网和万方数据库中收集到的91篇文献进行用药规律分析总结,在“频次统计”模块中,得出使用频率最高的药物为甘草､茯苓､车前子､滑石､黄芪,可见临床常用利水渗湿药､清热药､补益药治疗复发性尿路感染,标本兼治;在“组方规律”分析模块中得出常用药对为滑石-甘草､茯苓-泽泻､车前子-甘草,其中萹蓄-瞿麦关联系数最高;在“新方分析”中得出20个新方药物核心组合,10个新处方;并在统计报表系统中对药物四气､五味､归经及中医证候进行统计分析,为临床中药治疗复发性尿路感染提供思路与参考｡由于纳入文献数量偏少及数据处理过程中不可避免的主观因素,本研究结果可能存在偏倚,有待进一步实验对临床疗效及安全性进行验证｡

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基金资助:浙江省宁波市重点技术研发项目(2023Z165);浙江省宁波市中医肾病临床医学研究中心(2024L001);

文章来源:毛青云,钟光辉,肖阳,等.基于数据挖掘探讨中医药治疗复发性尿路感染的用药规律[J].中国中医药科技,2025,32(04):750-753+757.