根据《中国心血管健康与疾病报告2020》,2018年中国城市居民冠心病死亡率为12.018/万，农村居民冠心病死亡率为12.824/万，冠心病死亡率近年来持续上升[1]。脑动脉硬化症（CAS）是老年人中的常见病，是脑卒中常见的直接原因[2]。冠心病和脑动脉硬化已成为突出的社会公共卫生问题。目前心脑血管疾病的治疗仍以西医治疗为主，然而目前常用药物（血管扩张剂、降压药、抗凝药和抗血栓药等）疗效并未达到预期[3]。以银杏总黄酮、银杏内酯组方研制而成的银杏酮酯滴丸具有活血化瘀通络的功效，临床上广泛应用于血瘀型胸痹及血瘀型轻度脑动脉硬化的治疗[4]。

但是，上市前的临床研究受到研究设计和实施环境等因素的制约，不能全面反映安全性信息，尤其是一些发生率低或迟发的不良反应，难以充分暴露相关危险因素，也难以反映特殊人群用药情况，不利于中药风险管理。同时，对上市后安全性评价重视不足，导致说明书中安全性信息欠缺（如中药说明书中“不良反应”“注意事项”“禁忌”等相关信息不完善，不利于产品推广）。

针对银杏酮酯滴丸的不良反应（ADR）监测，既往文献未见大样本临床研究报告，未见可靠的ADR发生率数据。因此，中药上市后临床安全性评价非常必要，不但利于对产品安全性的全面把握，更能为合理用药、说明书完善提供依据。

真实世界研究（RWS）是指在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的真实世界数据，通过分析获得药物的使用情况及潜在获益/风险的过程[5]。2020年，国家药品监督管理局颁布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，鼓励应用真实世界数据研发与评价药物[6]。RWS以较大的样本量来评价药物在现实医疗环境、广范的用药人群中的效果[7]。相对于理想环境，RWS可获得更加符合真实临床环境的证据来回答药品的安全性问题[8]。这符合中成药上市后安全性评价的要求，是进行安全性评价时较为科学的研究方法。因此，采用前瞻性、非干预、多中心、开放性、大样本RWS方法，观察真实世界中银杏酮酯滴丸在广泛人群中不良事件（adverseevent,AE）和ADR发生率、采取措施及预后，以期为银杏酮酯滴丸的合理用药提供参考。

1、方法

1.1 病例来源

本研究为前瞻性、非干预、多中心、开放性、大样本RWS。相关数据由天津中医药大学第二附属医院等29家监测机构共同完成。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

患者为在检测机构就诊后被诊断为（1）血瘀型胸痹，西医诊断为冠心病、心绞痛；（2）血瘀型轻度脑动脉硬化引起的眩晕；均以银杏酮酯滴丸处方治疗，且不具有禁忌证者。

1.2.2 排除标准

处方量<2周，或未按医嘱服用的患者，随访数据不全者。

1.3 药物使用及随访

银杏酮酯滴丸由北京汉典制药有限公司生产，商品名为达洛特®，每丸含银杏酮酯8mg。本研究中，药物的服用方法为口服，每次5丸，3次/d。每名进入监测的患者完整监测周期为4周，在4周后进行随访。

1.4 监测信息的收集

患者性别、年龄、适应证、监测机构类型、基础疾病、合并用药、实验室检查异常值、AE发生情况。AE记录内容包括：AE的名称、例数、发生率、严重程度、对监测药物采取的措施、预后。若AE的发生与银杏酮酯滴丸间存在合理的因果关系，则被定义为ADR,ADR的记录内容包括：ADR的名称、例数、发生率、严重程度、对监测药物采取的措施、预后。

1.5 伦理审批

已通过组长单位天津中医药大学第二附属医院医学伦理审查委员会审查，取得伦理审查批件（批件号2019-027-01），其他各参加单位服从天津中医药大学第二附属医院的伦理审批决定，采取口头知情的方式进行知情同意。

1.6 统计分析

1.6.1 统计方法

本研究为真实世界患者用药的安全性监测研究，在选定的监测点和监测期内连续纳入用药患者，全部分析以描述性统计分析为主，必要时对特定的亚组人群间进行比较，比较时均采用双侧检验，P<0.05被认为有统计学意义，或估计95%双侧置信区间。分类/等级的数据计算频率和比例，连续性或定量数据计算均值、标准差、中位数、最大值和最小值。采用统计软件SAS(StatistcalAnalysisSystem)(9.4）进行分析。

1.6.2 数据管理

本研究采用纸质监测信息采集表进行数据收集，将填写完成的采集表扫描成图像后传输至电子数据采集系统。电子数据采集系统使用DFdiscover5.1.0版本。

2、结果

2.1 患者基本情况

共纳入患者1162例，脱落76例，最终剔除78例（未按照规定疗程及剂量服药以及自动退出的患者），纳入分析1084例。纳入分析的1084例患者平均年龄为（67.40±12.88）岁，60岁以下的患者275例（占比25.4%),60～69岁的患者323例（占比29.8%),70岁以上的患者486例（占比44.8%）；男性529例（占比48.8%），女性555例（占比51.2%）。应用银杏酮酯滴丸的原因分别为冠心病心绞痛（血瘀证）451例（占比41.6%）、脑动脉硬化性眩晕（血瘀证）555例（占比51.2%），其他适应证（高血压、高脂血症、脑梗死等疾病）132例（占比12.2%）；采用MedDRA(22.0）对基础疾病进行医学编码，使用系统器官分类（systemorganclass,SOC）进行分类，共有基础疾病2192例次，发生率大于25%的疾病有血管与淋巴管类（占比55.7%）、高血压（占比52.5%）、各类神经系统疾病（占比29.4%）和代谢及营养类疾病（占比32.3%）。

2.2 安全性监测结果

参加监测的患者中共有99例患者发生139例次AE。其中轻度AE125例次、中度AE12例次，重度AE2例次。所有AE按SOC进行分类，发生率最高的为感染及侵染类疾病（44例次/38例，占比31.7%），其次为胃肠系统疾病（25例次/21例，占比18.0%）、各种肌肉骨骼及结蹄组织疾病（14例次/12例，占比10.1%）（图1）。

本研究共有7例患者发生11例次ADR，总发生率为1.0%，有7种表现（按照首选术语分类），累及4个系统和器官，涉及消化系统疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、血管与淋巴管类疾病。包括轻度ADR9例次、中度ADR2例次。其中轻度ADR包括恶心3例（0.28%）、便秘1例（0.09%）、胃炎1例（0.09%）、消化不良1例（0.09%）、气管炎1例（0.09%）、头晕1例（0.09%）、潮红1例（0.09%），轻度ADR总发生率为0.82%。中度ADR包括1例消化不良（0.09%）、1例恶心（0.09%），中度ADR总发生率为0.18%。所有ADR结局均为恢复且无后遗症，未发生严重ADR（图2）。

2.3 相关因素分析

对所有AE根据性别、年龄、适应证、监测机构、基础疾病、合并用药等方面进行亚组分析。男性患者AE发生率为7.6%，女性患者AE发生率为10.6%;60～70岁患者AE发生率最高，为9.9%,60岁以下患者AE发生率为9.5%,70岁以上患者AE发生率为8.4%；根据适应证进行分析，冠心病心绞痛（血瘀证）患者AE发生率为10.6%，脑动脉硬化性眩晕（血瘀证）患者AE发生率为7.6%；社区医院患者的AE发生率高于二级及三级医院，为22.2%，二级医院患者AE发生率为4.2%，三级医院患者AE发生率为6.1%；合并其他基础疾病的患者AE发生率为10.1%，高于无其他基础疾病的患者（3.7%）。在合并其他基础疾病的患者中，合并代谢及营养类疾病的患者AE发生率最高，为13.7%；同时服用其他药物的患者的AE发生率为9.7%，高于未服用其他药物的患者（1.3%），合并用理血剂的患者AE发生率最高，为21.1%（表1）。

对所有ADR根据性别、年龄、适应证、监测机构、基础疾病、合并用药等方面进行亚组分析。男性患者ADR发生率为0.39%，女性患者ADR发生率为0.9%;70岁以上患者AE发生率最高，为1.23%,60～70岁患者ADR发生率稍低，为0.31%,60岁以下患者未发生ADR；根据适应证进行分析，冠心病心绞痛（血瘀证）患者ADR发生率为0.89%，脑动脉硬化性眩晕（血瘀证）患者ADR发生率为0.72%；社区医院的ADR发生率高于二级及三级医院，为1.28%，二级医院患者ADR发生率为0.77%，三级医院患者ADR发生率为0.34%。合并其他基础疾病的患者ADR发生率为0.76%，无其他基础疾病的患者未发生ADR。在合并其他基础疾病的患者中，合并高血压的患者ADR发生率最高，为1.23%；同时服用其他药物的患者的ADR发生率为0.70%，未服用合并药物的患者无ADR发生（表2）。

2.4 采取措施及预后

2.4.1 针对AE采取的措施及预后

剂量不变131例次，导致降低剂量的AE2例次，分别为恶心1例次、消化不良1例次；导致暂停用药的AE3例次，分别为恶心1例次、消化不良1例次、腰椎骨折1例次；导致永久停药的AE3例次，分别为恶心2例次、过敏性皮炎1例次。105例次AE转归为已恢复且不伴后遗症，22例次AE未恢复（表3）。

2.4.2 针对ADR采取的措施及预后

导致剂量降低的ADR2例次，其中1例次为恶心、1例次为消化不良。导致暂停用药的ADR2例次，1例次为恶心，1例次为消化不良。无导致永久停药的ADR。所有ADR均已恢复并不伴后遗症（表4）。

3、讨论

银杏叶为银杏科植物银杏GinkgobilobaL.的干燥叶，归心、肺经，味甘、苦、涩、平，具有活血化瘀、止痛、敛肺、平喘等功效。银杏酮酯为银杏叶经醇提、水提、柱色谱、双层吸附等生产工艺后所获制剂[9]，为银杏酮酯滴丸的活性成分。其活性成分为银杏总黄酮和银杏内酯[10]，具有扩张冠脉、开放侧支循环、保护心肌细胞、调节血脂、稳定斑块及保护血管内皮、抗氧化损伤等药理作用[11]。冠心病属于中医理论中的“胸痹心痛”“眩晕”等范畴，其病机可概括为“阳微阴弦”，即本虚标实，上焦阳气亏虚，阴寒凝结，痹阻胸阳[12]。根据气虚血瘀的基本病机，银杏酮酯滴丸具有活血化瘀通络的功效，临床广泛用于血瘀证冠心病、心绞痛、脑动脉硬化的治疗[13,14]，可见银杏酮酯滴丸治疗冠心病心绞痛、脑动脉硬化眩晕具有独特优势，值得进一步研究开发。但在广泛用药的基础上，药物的安全性研究就显得尤为重要。

银杏酮酯滴丸的临床应用中，个别患者服药后可能会发生胃部不适、恶心等ADR，具体发生率不详。国家药品不良反应监测中心于2019年11月7日出具的《药品不良反应检索报告表》显示，银杏酮酯滴丸的药品ADR种类包括皮肤及其附件损害（面部发红、发热）、神经系统损害（头痛、头晕）、胃肠损害（胃部不适、恶心、腹胀、便秘）、心血管系统损害（心悸），除恶心、胃部不适外，其他均为现有说明书外新的ADR。在一项银杏酮酯滴丸治疗冠心病心绞痛有效性与安全性的系统评价中4项随机对照试验报告了银杏酮酯滴丸的ADR，表现为面部潮红、心动过速、头晕、呼吸困难、恶心等症状[4]。根据《中药品种保护指导原则》的要求，采用科学、规范的临床研究方法，开展大样本量的临床观察，收集产品在临床使用过程中的ADR、使用禁忌、注意事项等，完善使用说明书，以指导该药的合理用药[15]。为进一步明确银杏酮酯滴丸的ADR及发生率，因此本研究开展了前瞻性、非干预、多中心、开放性、大样本RWS。

RWS为中药安全性评价提供了可以实施的基本条件，近年来活跃于中医药临床研究。随着医疗大数据发展、临床诊疗数据库的普及，为RWS的开展提供了数据支撑。RWS在中成药上市后安全性评价中所采用的研究类型包括前瞻性观察性研究、回顾性研究、Meta分析法等[7]。本研究发现银杏酮酯滴丸AE发生率为9.1%，其中发生率最高为感染及侵染类疾病，其中轻度AE占比为89.9%。相关因素分析发现对女性、60～70岁患者、冠心病心绞痛（血瘀证）、社区医院、合并代谢及营养类疾病的患者银杏酮酯滴丸AE发生率较高。本研究发现银杏酮酯滴丸AE多以轻度为主，经过治疗后，多数AE转归良好，然而银杏酮酯滴丸仍可出现暂停用药和永久停药的AE，并且部分AE经治疗后仍未恢复。银杏酮酯滴丸ADR发生率为0.65%，肠系统疾病为ADR发生率最高的系统。本研究发现除恶心之外，其余ADR（便秘、胃炎、消化不良、头晕、潮红）均为说明书以外新的ADR。恶心的发生率为0.28%，根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）推荐，等级为“偶见”。其余ADR发生率均不足0.1%，等级为“罕见”。亚组人群分析结果显示70岁以上、合并高血压，在社区医院处方的患者有增加银杏酮酯滴丸ADR发生的风险。银杏酮酯滴丸ADR多以轻度为主，经过停药或对症治疗后，均可恢复且不伴后遗症。在AE和ADR相关因素中，中药理血剂包含活血化瘀功效，用药机制与银杏酮酯滴丸有类似之处，故单独作为相关因素进行分析。

综上所述，本研究贴近实际，能够准确而真实地反映银杏酮酯滴丸治疗血瘀型胸痹及血瘀型轻度脑动脉硬化引起的眩晕患者的安全性，但仍有一定局限性，本研究未深入探索注意事项中慎用人群的ADR发生率及主要ADR中肠系统疾病的发生机制，且难以排除RWS中的混杂因素或各种偏倚，后期需继续开展前瞻性研究以提供更加可靠的循证依据，结合特殊人群的生理特点给予合适的剂量并监测药物相互作用及ADR，为进一步合理用药、完善说明书提供依据。

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文章来源：迟航,刘凯,赵英强,邢永发,路美娟,何晓清,张栋蔚.基于真实世界的银杏酮酯滴丸用药安全性研究[J].中草药,2022,53(09):2768-2775.