苓甘五味姜辛汤为《金匮要略》中的经典方,主治痰饮病寒饮伏肺证。有温散兼顾、共司开合、肺脾合治及标本同治之功。经古今医家的临床实践证明,苓甘五味姜辛汤对寒饮伏肺型慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、咳嗽、肺炎等肺部疾病的治疗具有显著的疗效。本文将对苓甘五味姜辛汤的古代文献及现代临床研究进展概述如下。

1、苓甘五味姜辛汤

1.1原方出处

苓甘五味姜辛汤是经方,《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》第37条示:“冲气低,反咳,胸满者,桂苓五味甘草汤,去桂加姜辛,以治咳满。”《赤水悬珠·痰饮门》曰:“冲气降,反咳,胸满,苓甘五味姜辛汤主之。”依据原文,仲景用苓甘五味姜辛汤主要根据“病痰饮者,以温药和之”的法则,临床加以灵活运用。

1.2方解

苓甘五味姜辛汤组成:茯苓12g,甘草9g,干姜9g,细辛5g,五味子5g。方药虽5味,然配伍巧妙,散收相宜,组方严谨,标本兼顾,疗效明显。方中干姜作为君药,辛热,归脾、胃、肺经,善温中寒、通阳脉、燥痰湿。干姜温肺化上焦痰饮,补脾胃健运中焦,肺阳得复则内蕴寒饮自除,脾胃健运,水湿得化。细辛性辛温,善祛风寒、化饮通窍。本方细辛和干姜等量配伍,能温肺散寒,同时助干姜化痰饮。茯苓性甘、淡、平,善利水渗湿、健脾宁心,茯苓有二用,一则消水饮,二则杜痰源,使微饮从小便以去之,是给邪以出路。五味子酸温,既敛肺止咳,又敛阴生津,同干姜、细辛相合使用,散收兼顾,饮邪去而不伤正气。甘草甘温,其一助茯苓益脾气,其二合干姜温中阳,其三佐使和药性。全方五药配伍,则阳气复寒邪去,痰饮消去,诸证以除。

1.3证治机理

本方所治之证,病机为阳虚阴盛,寒饮停肺,此取《灵枢·邪气脏腑病形》中”形寒饮冷则伤肺”之义。寒饮之生,本脾阳不足,寒从中生,运化失司,聚湿成饮;复因肺寒,肺失宣降,津液输散失常,久积成饮。本方所治者,偏重于肺寒留饮。寒邪痰饮停滞于肺,肺失于宣降,见咳嗽痰多,清稀色白,喜唾;痰饮内停,阻滞气机,致胸膈痞满;舌苔白滑,脉弦滑,乃寒饮内停的表现。证为寒痰水饮,寒饮之邪,非温不化,故治应温肺化饮止咳。

2、古代临床应用

苓甘五味姜辛汤依据疾病的传变,加减变化衍生出来的类方有苓甘五味姜辛夏汤、苓甘五味姜辛夏杏汤、苓甘五味姜辛夏杏大黄汤等。后世多遵循仲景之意,或稍有发挥。《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》第37条曰:“冲气低,反咳,胸满者,桂苓五味甘草汤,去桂加姜辛,以治咳满。此为寒饮郁肺。治则散寒除满,化饮止咳。方用苓甘五味姜辛汤。服桂苓五味甘草方药后,冲气反低,咳嗽而胸满,此为肝木虽降,然肺金更逆之故,桂苓五味甘草减桂枝,加姜、辛利肺降逆,治其咳满。今气冲虽下而反更咳嗽胸满者,则知寒饮贮胸,故去偏于走表之桂枝,加干姜、细辛独胜中之寒饮止咳。”

第38条言:“咳满即止……法当冒,冒者必呕……病机:肺中饮消未尽,胃中饮邪持盛,而上逆。治法:温阳化饮,降逆止呕。方用苓甘五味姜辛夏汤。治疗支饮,冒眩呕而不渴,寒水上逆。以五味子、半夏、茯苓和干姜、细辛以温降寒水,甘草养中气。若更觉渴,冲气复发,因细辛、干姜,本热药,服之则热灼肺津,当遂时止渴,津亡燥动,风木则发。如渴反止者,乃支饮内停之故。支饮格其阳气,法当昏冒。冒者因胃气逆,必发呕吐。呕时复加半夏,去水饮止呕吐。”

第39条言:“水饮去呕吐止,其人形肿,复加杏仁以主之……病机:饮邪留存,饮迫于肺,肺气壅滞。治法:宣肺利气,温阳化饮。予苓甘五味姜辛夏杏汤。其人形肿,此卫气不舒,不能收敛。水去而呕止,因肿故,水并未全去。宜复用茯苓、甘草、五味子、干姜、细辛、半夏以去水,另杏仁舒卫气。用杏仁而舍麻黄,因麻黄泄卫强,败阳之故。”

第40条言:“若面热如醉,因胃热上冲,熏面,加大黄利之。病机:水饮未除,胃热上逆。治法:温脾化饮,清泻胃热。予苓甘五味姜辛夏杏大黄汤。因寒水上逆,兼伴胃热,加大黄以清面热如醉之胃热。”

4条原文中所用4首类方共有的药物是:茯苓、五味子、甘草。4首方剂在药物组成上又存在不同之处,为仲景辨证论治的精妙之处[1]。苓甘五味姜辛汤是去桂枝以减轻发越,加干姜、细辛散寒泻满,加酸温五味子蠲饮止咳,治疗咳嗽、胸满诸症加重。苓甘五味姜辛半夏杏仁汤,加半夏水去呕止;形肿者,加杏仁以宣利肺气。苓甘五味姜辛半夏杏仁大黄汤,主疗“胃热上冲熏面”,四方随证加减,踪其病因病机,至第四变,似戴阳证,乃为阳明胃热,加大黄直消上行之热势。

3、现代药理、基础实验及临床研究

3.1现代药理研究

苓甘五味姜辛汤由茯苓、干姜、五味子、细辛、甘草5味中药组成。茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核,主含有茯苓聚糖、松苓酸、茯苓酸等多糖类,脂肪酶,蛋白酶,三萜类,甾醇类等成分。依据现代药理研究显示,茯苓有增强免疫、抗肿瘤、镇静安神的作用[2]。甘草含甘草总黄酮、甘草次酸、甘草酸、甘草苷三萜类等成分。现代药理研究显示,甘草的有效成分有抗炎、抗氧化、调节免疫、解毒、抗溃疡、抗癌、抗纤维化等作用[3]。五味子含有木脂素、多糖、丙酮水提取液、甲基异戈米辛等成分,五味子多糖可通过抑制脂多糖诱导肿瘤坏死因子-α分泌和中性粒细胞的凋亡延迟以发挥抗炎作用[4]。细辛中主要有效成分为甲基丁香酚、细辛脂素、黄樟醚等,药理研究提示,细辛具有较好的广谱抗菌作用[5]。干姜主要成分有6-姜辣素、10-姜酚、α-姜烯、姜醇等姜辣素、姜精油及二苯基庚烷等成分,具有镇痛、抗炎、抗缺氧的作用[6]。

3.2现代基础实验研究

3.2.1抑制炎症反应

倪明芳[7]通过被动吸烟及冷水浴相结合构建大鼠慢性阻塞性肺疾病模型,实验通过病理切片对各组大鼠支气管和肺组织切片的观察对比,运用放射免疫法和免疫组织化学法,观察苓甘五味姜辛汤对慢性阻塞性肺疾病大鼠外周血及肺组织匀浆液中白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)和肺组织中基质金属蛋白酶家族9(matrixmetallopeptidase-9,MMP-9)、金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissueinhibitorofmatallproteinase-1,TIMP-1)、细胞间黏附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1,ICAM-1)含量的影响。发现苓甘五味姜辛汤通过抑制慢性支气管炎大鼠支气管和肺组织中MMP-9的升高,调节TIMP-1水平,调节MMP-9/TIMP-1的比值,抑制炎症,改善气道阻塞;降低IL-8的水平,抑制ICAM-1的升高,以干预炎症反应,起到治疗寒饮蕴肺型慢性阻塞性肺疾病的作用。

李岩等[8,9]发现苓甘五味姜辛汤能上调寒饮伏肺型哮喘大鼠cAMPPKA信号通路上的腺嘌呤核糖核苷酸(adenosinemonophosphate,AMP)、PKA、AQP5、c-AMP反应元件结合蛋白(c-AMPresponseelementbindingprotein,CREB)等蛋白表达,来减轻气道炎症,治疗哮喘之寒饮伏肺证。同时其可调节cAMP、PKA、AQP5等蛋白的分泌,增加气道液体分泌,降低黏蛋白浓度,以治疗哮喘。

王宝娟等[10]实验研究,苓甘五味姜辛汤能明显改善ALI大鼠肺组织损伤,减少炎症细胞浸润数量,减轻充血、水肿程度;降低肺组织病理学评分;降低肺组织的湿干质量(W/D)比值;升高急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)大鼠动脉血中CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值,降低CD8+;还能降低ALI大鼠支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平,表明苓甘五味姜辛汤能减轻肺损伤,改善肺水肿,提高免疫力,恢复机体细胞免疫的抑制状态,抑制IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子的合成和释放,减轻脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的ALI,为临床救治急性肺损伤提供新思路。

陈林知[11]实验研究表明,苓甘五味姜辛汤能明显改善炎性因子对大鼠支气管及肺组织的损伤,促进坏死组织重构,恢复组织结构;抑制IL-1产生,阻止IL-1对中性粒细胞等的释放,抑制中性粒细胞脱颗粒和炎症反应的消除,达到减轻组织损伤,降低气道高反应,缓解炎症的进一步发展。

3.2.2增加气道液体分泌

李荣科等[12]实验研究发现苓甘五味姜辛汤可以调节哮喘模型大鼠p-CREB和MUC5AC的分泌,使气道液体分泌增加,以达到治疗哮喘的目的。

目前关于苓甘五味姜辛汤的基础实验研究,局限在炎性因子IL-1、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等,蛋白研究相关报道为MMP-9、TIMP-1、ICAM-1,cAMPPKA信号通路相关AMP、PKA、AQP5、CREB和p-CREB、MUC5AC等蛋白的研究,实验设计相对严谨,然而,炎性因子的研究缺乏新颖性,蛋白的研究没有最新的研究进展。最新的研究方向可以从基因的水平上加以创新。

3.3治疗肺系疾病的现代临床研究

3.3.1慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病属于慢性疾病,经常反复发作,难以达到临床根治。陈为龙等[13]采用苓甘五味姜辛汤合六君子汤治疗急性期慢性阻塞性肺疾病,发现其可升高PaO2平均水平和降低PaCO2平均水平,治疗效果佳。余白桦等[14]试验研究发现苓甘五味姜辛汤加味治疗急性期慢性阻塞性肺疾病的显效率、有效率均明显高于对照组(P<0.05),治疗组较对照组中医证候评分改善明显(P<0.05)。治疗组有效率为93.3%,对照组为75.9%;治疗组治疗后PaO2平均升高值和PaCO2平均降低值较对照组改善明显(P<0.05)。刘金生[15]临床研究发现苓甘五味姜辛汤合六君子汤加减联合西医常规治疗急性期慢性阻塞性肺疾病,临床有效率提高,治疗组PaO2升高值和PaCO2降低值较对照组,差异有统计学意义(P<0.05),临床疗效满意。赵婧彤[16]临床研究表明加味苓甘五味姜辛汤合肾气丸对于急性期慢性阻塞性肺疾病(寒饮停肺证、脾肾阳虚证)疗效明确,与西药治疗相似,改善临床症状方面优于对照组,不良反应极低,用药经济,易于实行,发挥了中医药治疗的优势,具有研究和开发价值。

临床上应用苓甘五味姜辛汤,通过随机对照试验治疗慢性阻塞性肺疾病,发现其在改善患者咳嗽、咯痰、短气、喘促等中医证候评分,升高PaO2平均水平和降低PaCO2平均水平等方面均优于对照组。然而,其缺乏统一的诊断、治疗标准及规范,使分析相对缺乏说服力。

3.3.2支气管哮喘

苓甘五味姜辛汤治疗哮喘方面,临床疗效较满意。赵岩等[17]试验表明苓甘五味姜辛汤加味配合硫酸沙丁胺醇,能有效减轻支气管哮喘慢性持续期痰哮患者的炎症反应,改善肺功能指标,较对照组效果佳。周松晶等[18]研究加味苓甘五味姜辛汤联合舒利迭治疗支气管哮喘慢性持续期痰哮患者,能控制哮喘发作,减轻临床症状,改善肺功能,提高临床疗效,可能与调节IL-4、IL-10、IL-13和IL-17等因子有关。曾宪妮等[19]研究提示温肺化饮内外合治小儿寒饮伏肺型咳嗽变异性哮喘,疗效确切。刘全胜[20]应用加味苓甘五味姜辛半夏汤治疗婴幼儿哮喘的试验中发现,治疗组愈显率明显高于对照组,两组缓解咳嗽、气喘等方面无显著差异,而在对肺部痰鸣音改善方面存在显著差异(P<0.05)。董广林[21]发现支气管哮喘发作期加用苓甘五味姜辛汤治疗,与单纯西医方法治疗相比,临床治愈率高。临床治愈率及复发率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。董桂青等[22]应用苓甘五味姜辛汤合二陈汤加减治疗咳嗽变异性哮喘,60例患者均有满意的临床疗效。

临床试验研究发现,在治疗哮喘方面,苓甘五味姜辛汤多加减并联合西药支气管扩张剂等,可能通过调节IL-4、IL-10、IL-13和IL-17等相关因子,控制哮喘发作,减轻临床症状,改善肺功能,提高疗效[23]。

3.3.3咳嗽

咳嗽是呼吸系统重要的防御机制,具有清除异物及分泌物的保护性作用,但长期频咳会对患者造成不良影响[24]。咳嗽多见于各种肺系疾病不同过程中。刘中友等[25]运用苓甘五味姜辛汤联合甲氧那明胶囊治疗慢性咳嗽,可有效缓解气短胸闷、神疲乏力、痰量、咳嗽分值等临床症状,提高疗效,且不良反应较少。刘水明[26]治疗感冒后顽咳时,应用苓甘五味姜辛汤合二陈汤,观察发现咳嗽、痰量、气短、胸闷积分和有效率的改善均明显优于对照组(P<0.05),疗效确切,安全性高。赖瑜[27]将加味苓甘五味姜辛汤联合三伏贴穴位贴敷用于慢性咳嗽的患者,可以改善患者症状及提高生活质量。涂媚[28]治疗慢性咳嗽的临床试验发现,应用苓甘五味姜辛汤合止咳散的中医组有效率明显高于西医组(P<0.05),咳嗽分级评分和不良反应发生率均低于对照组(P<0.05),疗效较好,安全性高。房志家[29]应用止嗽散加减合苓甘五味姜辛汤治疗慢性咳嗽,结果显示:试验组治愈15例,无效3例,对照组治愈7例,无效10例,差异有统计学意义(P<0.05),临床疗效显著。李全香等[30]临床运用苓甘五味姜辛汤加减治疗风寒咳嗽、寒邪内生的喘息咳嗽和西药抗生素治疗无效咳嗽,取得较好疗效。左明焕等[31]应用苓甘五味姜辛汤加味治疗老年非小细胞肺癌,氩氦刀冷冻术后咳嗽,因低温冷冻导致的”寒邪”在杀死肿瘤细胞时,部分局部瘤灶周围组织非炎性渗出,形成寒饮证,导致肺失宣降,出现咳嗽、吐白稀痰,应用中药疗效好,充分发挥了中医治疗优势。

苓甘五味姜辛汤加减在治疗咳嗽的临床研究中,发现其多联合中药方止嗽散、二陈汤加减,外治包括穴位贴敷,西药有抗组胺药、抗生素等均能缓解临床症状,并提高疗效,改善患者生活质量,无不良反应的增加。然而目前的研究文献质量相对偏低,缺乏高质量的、设计严谨的随机对照试验的证据支持。

3.3.4肺炎

肺炎的致病菌多为细菌、病毒、支原体、衣原体,症状表现为咳嗽、咳痰、胸痛。临床研究中梁蔚莉[32]应用苓甘五味姜辛汤治疗寒饮型支原体肺炎,和对照组比较,治疗组治愈时间、病灶吸收所需的时间明显缩短,特异性肺炎支原体-IgM阳性率显著降低;治疗组有效率更高(P<0.05),疗效较阿奇霉素更优。陈兰[33]在小儿支气管肺炎后期辨证使用苓甘五味姜辛汤化裁的临床试验中,效果满意。

3.3.5肺源性心脏病

肺源性心脏病多为不同原因所致的肺动脉高压,引起的右心结构与功能的改变,是呼吸系统的常见病,属中医学“肺胀”范畴。陈云志等[34]临床治疗慢性肺源性心脏病40例,常规西医治疗基础上,加用苓甘五味姜辛汤,治疗有效率为90%,临床效果佳。

3.3.6变应性鼻炎

变应性鼻炎临床上也称过敏性鼻炎,一般指特应性患者个体接触不同种类的变应原后导致的由多种炎性递质释放和细胞因子、免疫活性细胞参与的非感染性炎性反应疾病。刘敏等[35]在基于六经辨证的变应性鼻炎诊治思路中,提出太阴脾虚土不生金者,宜培土生金,方选苓桂术甘汤、苓甘五味姜辛汤,临床应抓住核心病机,选择恰当方药。

临床研究中,苓甘五味姜辛汤在治疗肺炎、肺源性心脏病、变应性鼻炎的随机对照试验研究报道相对较少,现有的研究表明其治疗的有效率高于对照组,但缺乏一定数量及高质量文献给予支持。

4、讨论

苓甘五味姜辛汤治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘、咳嗽、肺炎、肺源性心脏病、变应性鼻炎等肺系疾病的疗效在临床上已得到了验证,但针对具体机理的研究文献数量相对较少。苓甘五味姜辛汤的基础实验研究局限在炎性因子和相关的蛋白研究,实验设计相对严谨,然而研究炎性因子相对缺乏新颖性,蛋白方面没有最新的进展,新的研究方向可以从基因的水平上加以突破和创新。

苓甘五味姜辛汤治疗肺系疾病有其优势及不足,其优势是临床安全,不良反应少,为中西医结合治疗肺系疾病提供了新的指导。不足之处有三点:第一,缺乏大样本、多中心、设计严谨的随机对照研究;第二,疗效观察指标缺乏统一标准;第三,很多研究只描述了其在临床上具有很好的疗效,但对疗效的机制阐释不清。因此今后的研究中有待于进一步开展设计严谨、大样本、多中心的随机对照试验,同时也需制定统一的疗效评价标准,才会使试验更加规范化和标准化,从而对苓甘五味姜辛汤治疗肺系疾病的疗效机制有进一步的认识。同时目前尚无苓甘五味姜辛汤相关的中成药面世,未能更好地服务患者,经方的传承仍需努力。

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