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中药调节肠道菌群在防治CHF作用研究的进展

2020-12-30 211 上传者：管理员

摘要：有大量研究表明肠道菌群及其代谢产物与慢性心力衰竭(CHF)的发生发展密切相关。中药能改善心功能,且是理想的肠道微生态调节剂。本文就中药与肠道菌群的关系、CHF与肠道菌群的关系、中药调节肠道菌群防治CHF的相关研究作一综述,旨在为CHF的预防及治疗提供新思路。

关键词：
中草药
中药治疗
心力衰竭
心脏结构
肠杆菌科
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慢性心力衰竭(CHF)是由多种因素引起的心脏结构和功能异常改变,导致心室收缩和舒张功能障碍的复杂临床综合征[1]。流行病学数据显示,成人CHF的患病率为1%～2%,70岁以上人群的CHF患病率增加到10%以上,83%的CHF患者每年至少住院一次,43%的患者每年至少住院四次[2]。目前临床上用于治疗CHF的药物种类较多,包括血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂和利尿剂等,但长期使用可能会导致患者出现电解质消耗、低血压、利尿剂抵抗等严重副作用[3],再入院率和死亡率极高,严重影响了患者的生活质量。因此,预防心衰、及时诊断和早期治疗是成功降低死亡率和预后的关键。

大量的研究发现一些中药包括人参、丹参、三七、茯苓等具有抗纤维化、抗炎、抗氧化应激[4]、抗凋亡、促血管生成作用[5],一方面能改善CHF患者的临床症状和生活质量,另一方面能增强患者的身体功能、免疫功能和自适应能力,减少各种诱因对机体的影响,防止CHF急性发作而再次住院或死亡[6]。肠道菌群是肠道微生态系统中最重要的活性成分,主要参与人体的代谢、免疫、炎症反应、肠黏膜屏障的形成和调节等过程,越来越多的证据表明肠道菌群与心衰的发生发展密切相关[7]。此外研究还发现中药能通过调节肠道菌群的数量和比例、炎症因子、信号通路等,恢复肠道微生物多样性,保护肠黏膜屏障从而增强免疫功能。本综述概述了中药与肠道菌群的关系、CHF与肠道菌群的关系、中药调节肠道菌群防治CHF的研究进展,旨在为预防及治疗CHF提供临床依据。

1、肠道菌群与中药的关系

肠道菌群可以将食物中不易消化的碳水化合物转化为短链脂肪酸(Short-chainfattyacid,SCFA),包括醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐,为肠道菌群提供营养。此外,食物中的色氨酸、酪氨酸、胆碱、左旋肉碱等可被肠道菌群转化为硫酸吲哚、对甲酚硫酸盐及三甲胺氮氧化物(TrimethylamineN-oxide,TMAO)等[8],与心衰的发生发展密切相关。大量研究证明中药能显著调节肠道微生物群失衡,促进有益菌的生长,抑制有害菌的过度繁殖,平衡有益菌和病原菌的数量,维持健康的肠道环境。刘晋仙等[9]研究表明,中药补药能促进有益细菌的增殖,这与其中所含多糖的益生菌效应有关。吴国琳等[10]综述了一些健脾益气方药(包括四君子汤、补中益气汤等)、通便理气方药(包括畅物饮颗粒)、化湿止泻方药(包括平胃散等)、清热解毒类方药(包括口炎清颗粒、清热化湿复方、王氏保赤丸等)可以抑制有害细菌的生长繁殖,对肠道菌群具有调节作用。

中药提取物中极性化合物分布广泛,由于其亲脂性较差,其生物利用度较低,在肠道菌群的作用下,中药的化学成分会发生氧化、还原等化学反应,从而提高口服生物利用度[11]。此外肠道菌群能通过其表达的特定代谢酶将中药成分转化为具有药理或毒理学作用的活性成分,并代谢许多难以被胃肠道和肝脏消化酶水解的含有糖苷键的中药活性成分[12]。因此,中医药与肠道菌群有着密切的关系,这为CHF的治疗提供了重要的理论依据。

2、CHF与肠道菌群的关系

目前的一些研究表明,肠道菌群与心衰之间存在联系,肠道菌群能通过肠道屏障损伤、细菌移位诱导的炎症和免疫反应从而介导CHF的发生发展。应用宏观基因组学和代谢组学方法对CHF患者的粪便和血液进行分析,结果表明,心衰程度与肠道菌群失衡呈正相关,提示肠道菌群失衡促进了心衰的发生和发展[13]。Pasini等[14]研究发现CHF患者由于心输出量减少,导致全身充血和灌注不足、肠黏膜缺血或水肿、肠道通透性增加,加之细菌移位的增加,进入外周循环系统的内毒素释放增加,引发全身炎症反应,可加重CHF的进展。此外肠道菌群也可以通过其生物活性代谢物如TMAO、SCFA对心衰产生直接或间接的影响。Organ等[15]在小鼠的饮食中添加了胆碱补充剂和TMAO,研究发现小鼠心脏显著增大、心肌纤维化明显,CFH的严重程度增加,表明饮食胆碱或TMAO加速了CHF的发展。而在饮食中添加高纤维和醋酸盐饮食的小鼠中,研究发现小鼠的肠道菌群发生了显著变化,其SCFA水平显著升高,此外小鼠的收缩压和舒张压也显著降低,心肌纤维化和左心室肥大也显著改善,表明SCFA能减缓小鼠高血压和CHF的发展[16]。Bartolomaeus等[17]探讨SCFA对高血压性心脏损害和动脉粥样硬化(AS)的影响,研究发现丙酸盐能减轻小鼠血管炎症和AS,改善心肌免疫细胞的浸润和重塑,其机制可能与调节性T细胞介导心脏的保护作用密切相关。因此肠道菌群及其代谢产物在CHF的发生发展中起着至关重要的作用。肠道微生物群及其代谢产物的干预有望成为CHF潜在的治疗靶点。

3、中药调节肠道菌群防治CHF的途径

3.1肠道菌群结构的调控

CHF患者常伴有肠道菌群结构改变。而肠道菌群的组成可以通过单一的中草药或中药配方进行调整。研究发现中药具有益生元效应,可以刺激有益细菌的生长,如乳酸杆菌、双歧杆菌和类杆菌,可占据定殖部位,防止病原菌入侵,通过糖类发酵产生乳酸和醋酸,从而降低肠道pH值,不利于致病菌的黏附和定殖[18]。Guo等[19]用红参和薏苡仁提取物对小鼠进行灌胃给药,研究发现经过两周的治疗,红参和薏苡仁能促进益生菌双歧杆菌和乳酸菌的生长,此外红参还能够抑制一些病原体菌株如大肠杆菌的生长,改善了肠道菌群的结构。Xu等[20]研究发现黄芪甲苷可逆转肠道菌群失调,显著增加双歧杆菌、布鲁氏菌和梭状芽孢杆菌的丰度,从而优化肠道微环境,恢复肠道菌群的多样性。黄芪多糖、枸杞多糖能改善肠道代谢并促进双歧杆菌和乳酸菌的生长,枸杞多糖能增加梭状芽孢杆菌、普雷沃特拉和柯林斯菌的丰度[21]。此外,研究还发现一些中药如灵芝菌丝体可以抑制机会性病原体的肠道定植,能够降低硬壁菌/拟杆菌的比率和与内毒素相关的变形杆菌水平[22]。综上,中药能通过调节肠道菌群的结构,增加有益菌群,减少病原菌的入侵,从而保护肠黏膜屏障,恢复肠道菌群的多样性,因此对CHF的防治具有重要的治疗意义。

3.2调节肠黏膜屏障防止细菌移位

肠黏膜屏障是由肠黏膜形成的能够有效阻止有害物质进入血液循环的屏障,它能抵抗外源微生物的定殖,在保护机体免受外源性病原体侵袭方面起着不可或缺的作用。肠黏膜屏障损伤时导致肠道通透性增加,肠黏膜闭锁蛋白和紧密连接蛋白ZO-1的表达减少,紧密连接被破坏,细胞旁通透性增加,导致肠黏膜屏障损伤和内毒素血症的发生,进而加快CHF的发生[23]。因此,维持肠黏膜屏障的完整性及其功能对CHF具有重要的治疗意义。研究发现一些中药在改善肠黏膜屏障损伤具有重要意义,Sun等[24]研究发现发酵的玉屏风多糖能通过上调空肠和回肠中紧密连接蛋白ZO-1、闭合蛋白和免疫球蛋白受体的水平,维持肠屏障的完整性和功能,实现对肠黏膜机械屏障和免疫屏障的保护。Zhu等[25]研究发现小檗碱能显著降低小鼠血清脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平,这种作用可能与紧密连接蛋白ZO-1和闭合蛋白表达增加密切相关。此外研究还发现姜黄素及双去甲氧基姜黄素可通过抑制Notch信号通路中Notch1及其受体DLL1蛋白表达,进而抑制IL-17、TNF-α蛋白表达,减轻肠道炎症;也可通过调控Notch信号通路,促进MUC2蛋白表达,增加肠壁黏液层厚度,此外还可促进紧密连接蛋白的表达,重构肠黏膜机械屏障[26]。综上,中药能通过调节紧密连接蛋白、炎症因子、信号通路等,从而改善肠黏膜屏障损伤,为CHF的预防和治疗指明了方向。

3.3肠黏膜免疫功能调控

肠黏膜免疫主要由肠道相关淋巴组织(Intestinalassociatedlymphoidtissue,GALT)组成。GALT可与抗原结合产生分泌性免疫球蛋白A(secretoryimmunoglobulinA,SIgA)。上皮内淋巴细胞和固有层淋巴细胞刺激后能迅速释放IL-2、干扰素(IFN)-γ、TNF-α、IL-4、IL-6等多种细胞因子,能促进免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A抗体的分泌[27],与CHF的发生发展密切相关。因此,提高肠道免疫功能对CHF具有重要的意义。大量研究发现中药通过机体的免疫调节在防治肠黏膜损伤中发挥重要作用,Yuan等[28]研究发现红景天能显著降低血清LPS、IL-6和TNF-α水平,提高IL-10水平,增加了LPS抑制细菌如艾克曼菌属,并减少了LPS产生细菌如变形菌等。Sheila等[29]研究发现橙皮苷能提高小肠IgA水平,降低IFN-γ和单核细胞趋化蛋白-1水平,增加T细胞结合受体(Tcellconjugationreceptor,TCR)αβ+淋巴细胞的相对比例,这些结果表明橙皮苷能调节肠道相关淋巴组织的免疫功能。此外研究还发现太子参茎叶多糖能显著降低小鼠脾脏指数,而胸腺指数、吞噬指数α、脾细胞增殖指数、免疫球蛋白(包括IgA、IgG、IgM)、补体C3、C4和细胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ)含量均不同程度升高,以上结果表明太子参茎叶多糖能够提高环磷酰胺所致免疫抑制小鼠的免疫功能[30]。综上所述,中药能通过对肠道菌群进行调节,增强肠道免疫防御功能,从而稳定肠道免疫功能,具有显著的免疫屏障治疗作用,因此能够为CHF的治疗提供新的思路和方法。

3.4肠道菌群及其代谢产物的调控

肠道菌群及其代谢产物与CHF发生发展密切相关,而多糖发酵所产生的关键产物之一SCFA,可以降低肠道pH值,抑制一些有害细菌的繁殖,增强肠黏膜的免疫功能[15],因此合理调控肠道菌群及其代谢产物变得尤为重要。研究发现一些中药能促进有益肠道菌群代谢产物的生成,Zhang等[31]研究发现山楂多糖能促进三种肠道拟杆菌的生长并产生SCFA。Wang等人[32]研究发现灌胃小檗碱能显著增加小鼠粪便中产酸细菌的数量,增加粪便和血浆中丁酸的水平。此外研究还发现泻心汤可通过提高SCFA合成生命酶(如醋酸激酶、甲基丙二酰辅酶A及脱羧酶的信使核糖核酸(mRNA)水平和活性来提高肠道菌群产生SCFA的能力[33]。

4、小结

综上所述,中医方剂或单味中草药常用于治疗慢性炎症性疾病包括心血管疾病。中药含有多种益生菌活性成分,如膳食纤维、多酚、多糖等,可增加双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌等益生菌的丰度,抑制厚壁菌,减少肠道中硬壁菌/假单胞菌的比例[34],此外,中草药可以通过影响肠道菌群的结构、炎症因子、信号通路等,保护肠黏膜屏障,增强免疫功能,这些均有助于CHF的预防和治疗。然而,在肠道菌群种类调控机制、免疫相关性、细菌自身代谢产物等方面的研究还有待进一步阐明。中药对CHF有良好的治疗作用,但中药干预CHF是否与改善肠道菌群有关,值得进一步研究。

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