人体实质性器官由实质和间质两部分构成。实质通常指执行该器官主要功能的细胞(如肝脏的肝细胞);而间质则由间质细胞和细胞外基质构成，主要起机械支撑、连接和营养等作用。当组织受到伤害后，机体启动自我保护机制修复反应，受到损伤的组织通常会以分泌胶原的方式来愈合伤口，可使器官组织恢复正常结构和功能；然而在严重或慢性损伤或伤口愈合反应失调的情况下，胶原和纤维连接蛋白在内的细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)成分会在炎症或损伤的组织内或周围过度积聚，并在组织器官上形成永久性瘢痕，最终引发器官结构改变及功能障碍[1,2],这就是器官纤维化。

1、器官纤维化

器官纤维化疾病是一种以组织器官内纤维结缔组织增多，而实质功能细胞减少为主要病理特征的慢性持续进展性疾病。这种病理过程通常是由于反复或慢性损伤或组织损伤引起的伤口愈合反应，而与潜在的病因无关，并且几乎可以发生在任何实体器官或组织。广泛流行的慢性疾病均可导致纤维化，包括糖尿病、高血压、病毒性和非病毒性肝炎、心力衰竭和心肌病、特发性肺病、硬皮病和癌症，它们可以使肝脏、肺、肾、心脏等其他重要器官实质组织破坏并被过度ECM所取代。最近的调查表明，在西方发达国家，严重纤维化约占所有死亡人数的45%[3,4]。器官纤维化疾病发病机制复杂、早期诊断困难、预后较差，再加上治疗纤维化的药物少且功效有限，器官纤维化引起的功能障碍严重影响到人群的健康，目前被认为是全球范围内人类发病率和死亡率较高的主要疾病之一。它包括肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和肠道纤维化等。

2、器官纤维化的发病机制

纤维化被认为是器官损伤愈合的异常的病理结果。正常的伤口愈合存在一系列有序的过程：损伤、免疫细胞募集和急性炎症、肌成纤维细胞有限活化、增殖和ECM稳态，伤口愈合。而在促纤维化病理状态下，多种因素的异常可导致纤维化[5]。在某些刺激持续作用下，促炎因子或生长因子等物质过度表达和激活[6],它们与多种激酶或核受体相互作用，还有一些因素的缺乏也会导致纤维化进展[7]。然后，异常信号的持续将正常的伤口愈合过程转变为促纤维化过程，招募多余的免疫细胞，这种“促纤维化环境”诱导肌成纤维细胞(myofibroblasts,MFs)的激活和增殖，促进ECM的大量产生。促纤维化过程反过来也促进这些因子的激活，从而放大炎症反应，引起慢性炎症。最后，持续活化的肌成纤维细胞会产生大量的ECM,使平衡向有利于合成ECM的方向倾斜，从而产生纤维化[8,9]。此外，促纤维化过程本身可能导致创伤的继发性损伤，并导致病理反应的慢性恶性循环。

细胞内外各种因子介导了纤维化的进展，许多靶分子参与了纤维化过程。大多数与纤维化相关的细胞外因子是受体结合的配体，如生长因子和细胞因子。当上皮/内皮细胞受损时，组织中的成纤维细胞、免疫细胞和生长因子聚集。这些生长因子通过自分泌、旁分泌作用于自身或邻近的细胞，然后它们与细胞膜上的特定受体结合，触发细胞内信号，激活纤维化的主要细胞执行者，即间质细胞(如成纤维细胞、周细胞和肌成纤维细胞等),启动和维持病理纤维化。转化生长因子β(Transforminggrowthfactorbeta,TGF-β)就是纤维化的主要调制器之一，它通过激活经典的依赖SMAD和非经典的非SMAD依赖信号通路[10,11]和其他纤维化反应导致器官纤维化。TGF-β信号级联反应诱导了大量具有分化标志α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的MFs的生成[12]。

此外，TGF-β信号导致胶原蛋白的转录和collagenⅢ基因[13]对ECM积累的贡献。血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)在器官纤维化过程中也是一个中心介质，它与PDGF受体(PDGFR-α和PDGFR-β)结合，激活酪氨酸激酶，PDGF通过下游的ERK/MAPK信号通路和PI3K/Akt信号通路，激活MF及其前体细胞的增殖，发挥其促纤维化作用[14]。其他的胞外因素，主要是基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)等可以降解ECM,防止其过度积累。细胞因子更倾向于作为细胞信号传递物，增强免疫反应，进而导致炎症。其中趋化因子就是一种主要类型的细胞因子，它引导免疫细胞和成纤维细胞募集到损伤部位。不同的免疫细胞被不同的趋化因子吸收，T细胞因子主要由活化的T淋巴细胞分泌，它们包括白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF),介导促进纤维化的适应性免疫反应和炎症。研究报道IL-6在腹膜纤维化中通过信号转导器和转录3(STAT3)信号通路激活剂将组织修复转变为慢性炎症状态[15]。

与纤维化相关的细胞内因子主要是激酶。上游炎症阶段诸多因素(TGF-β、TNF-α、表皮生长因子Epidermalgrowthfactor,EGF)启动增殖丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)。其中丝裂原活化蛋白激酶-2是MAPK通路的一个元件，介导肌成纤维细胞的分化，调节Col1a2、Col3a1、LOX等多种基质蛋白的基因表达[16]。另一个重要的细胞内信号，调节细胞生长和增殖的关键分子雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)由Wnt和TNF-α通路激活。然后，mTOR通路激活核糖体蛋白S6激酶β-1调节p21和p27蛋白，进而调控许多细胞(包括成纤维细胞)的细胞周期，来影响纤维化的进程。

3、中药三七防治器官纤维化

传统中药疗法通常以草药配方出现，作为多组分药物已经被研究了数千年[17],多组分药物含有多种活性成分，具有同时调节多个通路并产生协同效应的优势。三七是含有PNS、PDS、PTS以及三七氨酸等多种有效成分的天然药物，具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、抗心血管疾病、改善微循环等多种重要药理作用。在近二十年，就中药三七的有效成分、单味药、复方等多个层面，积极开展了抗肝、肺、肾、心肌等器官纤维化的实验和临床研究，取得了一定的进展。

3.1 肝纤维化

病毒和寄生虫感染、过度饮酒和非酒精性脂肪性肝炎等各种致病因素引起的慢性肝脏创伤愈合反应，表现为肝内细胞外基质过度异常地沉积[18]。肝纤维化是慢性或反复性肝损伤的常见最终途径，伴有结构丧失和功能衰竭，并出现危及生命的并发症。

研究发现肝星状细胞(hepaticstellatecell,HSC)[19]等前体细胞获得肌成纤维细胞表型，激活的肝肌成纤维细胞HSCS(ActivedHSCS)迁移到损伤部位，它们不断产生促纤维化因子，导致细胞外基质过度沉积。Geng等[18]体外培养的肝星状细胞(HSCs)实验发现，人参皂苷Rg1明显抑制PDGF刺激的肝星状细胞增殖、活化和活性氧的形成。Hui[20]用三七总皂苷显著降低肝星状细胞的α-SMA表达和产生胶原蛋白的总量。因此推测PNS预防纤维形成的作用机制是抑制了肝星状细胞活性。

用四氯化碳(CCl4)诱导的肝纤维化模型大鼠做实验研究，研究发现三七总皂苷PNS不仅能显著降低组织病理学改变，还能有效降低血清细胞因子IL-1、IL-6、NF-κB、TNF-α、TGF-β水平，增加IL-10水平[21,22]。Peng等[23]实验计算出三七总皂苷治疗组胶原面积和胶原蛋白面积百分比，确定三七总皂苷减弱肝组织中肝纤维化程度，可能通过免疫调节促纤维化和抗纤维化细胞因子实现的。炎性细胞因子在肝纤维化始动激活和调控中具有重要作用，武凡等[24]发现三七主要成分Rgl、Rbl通过抑制sPLAZ、PGE水平来减轻四氯化碳所致的肝细胞损害，减少对肝细胞的炎症刺激和库普弗细胞激活，使TNFα生成量减少达到抗纤维化的作用。姜辉等[25]发现三七总皂苷可降低模型大鼠血清中ALT、AST的水平，显著升高肝脏中MMP-13的表达，降低TIMP-1的表达，提示三七总皂苷可能通过促进胶原降解，从而减少大鼠肝纤维化程度。

Chen等[26]用PNS的主要代谢产物化合物K和人参皂苷Rh1研究发现单独或联合使用CK和Rh1均能抑制纤维化因子TIMP-1、PC-Ⅰ和PC-Ⅲ的表达，证实了PNS具有保护肝脏免受酒精或高脂饮食(HFD)所致大鼠肝细胞损伤的作用。在研究三七有效成分基础上，Park等[27]利用三七降糖水提物通过大鼠实验模型，验证了三七通过减少脂质过氧化物丙二醛(MDA)的生成抑制肝星状细胞的活性，从而延缓纤维化的进程。因此PNS对肝纤维化具有保护作用，可能与调节细胞因子网络有关。许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2～7(IL-2～7)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、血小板衍生因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)和干扰素(IFN)等。这些配体与细胞膜上相应受体结合后，活化酪氨酸激酶JAK,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

Hui等[20]发现PNS显著降低肝纤维化模型大鼠肝脏羟脯氨酸和胶原蛋白的表达，通过调控JAK2/STAT3信号转导途径减轻肝纤维化。Nrf2是调控细胞氧化应激反应的重要转录因子，同时也是维持细胞内氧化还原稳态的中枢调节者。Li等[28]认为Nrf2通路的激活有助于人参皂苷Rg1在酒精和CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型中的抗纤维化作用。动物模型体内实验发现三七及其复方药物均可降低动物血清中细胞因子水平，可能通过调节MMP-13和TIMP-1的表达，促进胶原降解，从而减少大鼠纤维化程度。三七的降糖水提物可能通过Nrf2通路调控细胞氧化应激反应，减少过氧化物的形成，抑制HSC活性；也可通过JAK-STAT信号通路调节细胞增殖、分化和凋亡。

3.2 肺纤维化

肺纤维化是由于毒物、自身免疫疾病、药物副反应、感染、严重的外伤等多种原因引起肺部炎症，肺泡持续性损伤、细胞外基质反复摧毁、修复、重建并过度积聚，导致正常肺组织结构改变、功能丧失的一类疾病。

肌成纤维细胞活化、形成和持续激活在肺纤维化的进程中起着重要作用，涉及TGF-β、PDGF等细胞因子的激活，同时也有各种信号通路参与，和一些小分子的microRNA参与。耿德海等[29]用实验动物验证了三七总皂苷能抑制肺成纤维细胞的增殖及向肌成纤维细胞的转化，从而抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白合成。吴娟娟等[30]发现复方三七饮对博莱霉素致大鼠肺纤维化具有一定的防治作用，可能与调节TGF-β1/Smads信号通路有关。Zhan等[31]发现人参皂苷Rg1(PNS活性成分)可增加Caveolin-1(Cav-1)mRNA和蛋白的表达水平，降低肺纤维化(PF)大鼠肺组织中TGF-β1的mRNA和蛋白的表达，推测人参皂苷Rg1可通过TGF-β1的下调和Cav-1的上调，恢复博莱霉素诱导的PF组织学改变，起保护作用。Zhang等[32]研究表明三七总皂苷(PNS)通过抑制NF-κB信号通路，降低AST、LDH、CK和IL-6的表达，减轻肺纤维化模型兔子心肺的病理超微结构损伤，减轻PF。

孙晓芳[33]通过博来霉素(BLM)诱导小鼠肺纤维化为模型，发现PNS通过抑制肺组织CatB/CatD和Fas/FasL的活性，调节Bax/Bcl-2的表达，抑制肺上皮细胞的凋亡，促进成纤维细胞的凋亡，来实现PNS防治肺纤维化的作用。管新竹[34]用三七总皂苷注射BLM诱导的间质性肺炎小鼠模型发现，它可帮助维持氧化/还原平衡，控制炎性反应，改善小鼠肺内血液运行情况，来改善小鼠的肺纤维化程度。实验动物研究，PNS和复方三七饮可能通过TGF-β1/Smads信号通路，改善模型小鼠的肺循环，控制炎症过度反应和调节Bax/Bcl-2信号，实现对肺纤维化进展的控制作用。

体外肺泡上皮细胞培养，任周新等[35]培养筛选由TGF-β1诱导的上皮间质转化(EMT)人肺泡上皮细胞，发现PNS可显著提高MMP-9水平(P<0.05),降低TIMP-1水平，细胞外基质降解能力增强，表现出抗肺纤维化能力。丁玉文[36]证实PNS对由上皮间质转化人肺泡上皮细胞的细胞外基质降解能力增强，可能与调控TGF-β1/p38MAPK信号通路有关。

3.3 肾纤维化

各种有害刺激引起肾脏固有细胞受损，大量细胞外基质异常沉积和积聚，造成肾实质硬化形成瘢痕，直至肾脏功能完全丧失的过程，称为肾纤维化。

早期肾脏损伤引起的炎症是始动因子，研究证实[37,38]酪氨酸激酶(JAK)/转录因子(STAT)信号通路参与并促进炎症的发生发展。Chow等[39]实验研究发现三七总皂苷可通过抑制JAK/STAT信号通路的表达，减轻巨噬细胞在损伤部位的浸润，缓解巨噬细胞介导的炎症反应，从而延缓肾纤维化的进程。Lv等[40]在慢性肾脏病(CKD)患者体内发现一些炎症信号分子基因表达上调，包括单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、缓激肽B1受体(B1R)、核因子κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、TGF-β和PDGF等。席加喜等[41]用PNS对顺铂尾静脉注射肾损伤SD大鼠实验研究发现，PNS可能通过下调模型大鼠肾组织中肾纤维化相关性因子CTGF、TGF-β1、Col-1、TIMP-1、PAI-1的表达，从而发挥减轻顺铂致肾纤维化的作用。Ren等[42]发现人参皂苷Rg1和黄芪甲苷Ⅳ抑制TGF-β1/Smads信号通路在糖尿病肾病大鼠肾纤维化中的级联反应。这些肌成纤维细胞[43]来源于血管壁周细胞、活化的肾成纤维细胞、上皮-间质转化(EMT)成纤维细胞、内皮间质转化(EndoMT)成纤维细胞和源自骨髓的成纤维细胞样细胞和骨髓中募集的巨噬细胞[44],其中周细胞是肾脏纤维化过程中肌成纤维细胞的主要来源。

苏白海等[45]通过单侧输尿管梗阻(UUO)肾间质纤维化肾病的大鼠的实验发现，三七总皂苷能阻断肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化，并且对肾小管上皮细胞有修复保护作用。研究发现Bax-Bcl决定细胞的凋亡，Liu等[46]通过实验的研究表明PNS通过抑制Bax及caspase9的表达，增加的Bcl-2的表达，来降低肾小管细胞的凋亡率，从而通过抑制线粒体途径减轻肾组织细胞凋亡，防止顺铂引起的肾毒性。以上研究发现三七总皂苷可缓解模型大鼠的炎症反应，下调肾纤维化相关性因子的表达，可能是通过抑制JAK/STAT信号通路，从而延缓肾纤维化进程；人参皂苷Rg1和黄芪甲苷复方药物抑制肾纤维化可能与抑制TGF-β1/Smads信号通路有关；单侧输尿管梗阻(UUO)肾间质纤维化肾病研究发现PNS可能通过抑制Bax及Caspase9的表达，降低了肾细胞的凋亡。

3.4 心肌纤维化

心肌纤维化是多种病因导致的心肌细胞及心肌间质的改变，是各种心血管疾病发展到终末阶段的共同病理特征[47]。受损组织被成纤维细胞和肌成纤维细胞产生的纤维化瘢痕取代，导致心脏功能衰竭。

近年来，中医药三七抗心肌纤维化治疗实验研究建立在心脑血管疾病模型动物开展的。Li等[48]通过慢性血栓性肺动脉高压(CTEPH)模型大鼠发现人参皂苷Rg1可上调MMP-2和MMP-9的表达，从组织形态学观察发现Collagen-I减少。Xiao等[49]通过异丙肾上腺素(ISO)诱导的动脉粥样硬化大鼠模型发现三七皂苷R1抑制趋化因子受体2(CCR2)的表达，并阻止促炎单核细胞和随后的心肌炎症反应以及心脏伤口周围各种细胞衍生因子的表达，可以减轻心脏功能障碍防治心脏纤维化。最近认为microRNAs(miRNAs)是细胞分化过程中的重要调控因子[50],有研究发现miR-调控(CFs)增殖的作用，抑制心肌成纤维细胞的增殖、分化、迁移和胶原合成[51,52,53,54]。Liu等[55]用异丙肾上腺素(ISO)诱导的心肌损伤小鼠实验发现PNS降低了Collagen(Col)1a1、Col1a2、Col3a1、Col5a1、fibrillin1(Fbn1)表达，而miR-29c靶基因的表达增加。三七皂苷R1通过增加心脏中miR-29c的表达，减少心肌纤维化发生从而对心脏起保护作用。

近年来多成分复方药物联合用药优于单味用药有协同作用，比如新兴的多成分药物芪参益气(QSYQ)滴丸的主要成分有黄芪、丹参、三七、降香油，正在进行缺血性心力衰竭的Ⅱ期临床试验[56]。研究证实QSYQ减弱心脏纤维化通过IL-6/STAT3和TNF-α/核因子激活B细胞的κ-轻链增强(NF-κB)信号和抗凋亡活动。胡艳红等[57]发现人参-三七-川芎提取物，通过调节CollagenⅠ、CollagenⅢ和TGF-β1蛋白表达，可改善糖尿病小鼠心肌纤维化。聂丹等[58]用结扎大鼠左冠状动脉前降支方法，发现丹皮酚、三七总皂苷组方能可降低Ⅰ、Ⅲ型胶原表达，改善心肌梗死大鼠心肌纤维化。丹皮酚联合三七总皂苷复方药物[59]可以上调高脂高糖饲喂联合腹腔注射链脲佐菌素诱导糖尿病心肌病模型心肌组织中HO-1、SOD的表达，降低MDA的水平，使ROS水平下降，进而抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白的表达，通过抗氧化应激作用，激活Nrf2/ARE信号通路，具有协同减轻DCM引起心肌纤维化。多种心血管模型的动物实验表明三七皂苷R1可通过miRNAs调控细胞的分化对心脏起保护作用；三七总皂苷复方药物可能通过调节NF-κB、Nrf2/ARE等信号通路实现抑制心肌纤维化进程。

4、问题和展望

多种器官疾病的相关损伤都会引发复杂的细胞和分子级联反应，并最终发展为纤维化疾病[3]。纤维化指的是过度瘢痕超出组织对损伤的正常愈合反应，影响了正常器官的功能。持续损伤和实质细胞死亡会引起组织炎症、巨噬细胞活化和免疫细胞浸润，持续释放可溶性介质(警报素、细胞因子、趋化因子)导致间充质干细胞和各种细胞类型过渡到肌成纤维细胞，大量的ECM的积聚形成器官纤维化。本文全面回顾了目前关于器官纤维化的发病机制，认识到不同器官的纤维化既有其不同的器官特性，也存在着共同的潜在机制[60]。共同机制的存在促进了对纤维化发病机制的完整解释，并提高了对纤维化相关疾病的认识，加强了不同学科的交叉和渗透。

越来越多的抗纤维化药物被证明是有效的，同时抗纤维化药物治疗可以跨越不同的疾病和器官。目前抗纤维化药物的设计大多数是针对细胞外因子的，如生长因子、细胞因子和基质金属蛋白酶。大多数抑制剂可直接与靶标的活性位点结合，如以TNF为靶点，药物沙利度胺和波马利多胺这些小分子广泛应用于纤维组织相关疾病[61];抑制白细胞介素的药物通常是单克隆抗体；临床前药物抑制MMPs,如Marimastat,它同时下调MMPs基因表达和MMPs活性。其次针对细胞内因子的药物种类较少，它们大多是小分子，因为只有小分子可以很容易地转移到细胞质中，这些药物可抑制位于细胞质内的多种激酶，从而抑制转录因子的易位，这些转录因子可驱动促纤维化基因的表达。雷帕霉素和西罗莫司就是被批准的抑制mTOR的药物[62]。

另外microRNA是目前研究最多的以表观遗传学为基础的纤维化治疗方法[63]。器官纤维化的过程是多个细胞、分子参与的，多个信号通路相互作用的复杂过程。某一种西药仅仅作用在某一靶点(非关键靶点)虽有一定的功效，但疗效有限。那么中医药可通过多靶点、多途径的先天优势在治疗纤维化药物开发中显得尤为重要。中药三七有效成分、单味药及其复方，不管是动物模型还是体外细胞培养实验都对肝、肺、肾和心肌纤维化有保护作用，但作用机制有待进一步深入研究。因此有必要重新考虑这些机制涉及的靶点，并评估其在跨组织和器官纤维化治疗中的潜在作用，加强研究免疫细胞及其炎症介质网络调控纤维化的相关分子机制，为进一步探索和验证有效的抗纤维化分子治疗靶点提供前期的基础数据。

虽然多组分中药及其复方具有针对不同靶点同时调节多个通路并产生协同效应的优势，但某些药物化学结构和有效成分不明确，在加上致纤维化信号通路复杂的网络关系，使研究显得尤为困难。所以未来中医药的治疗研究应该朝两个方向发展[64]。采取的第一个方向应该是建立一个中药化合物库，将其功能与结构联系起来；第二个方向应该是将网络药理学和制药技术结合起来，深入研究其作用机制，挖掘致纤维化的关键靶标。

尽管有些药物在实验动物中具有较好的抗纤维化疗效，但目前在临床应用时却难以取得预期的效果。这是因为与损伤原因明确的动物模型相比，人类纤维化疾病往往是多因素的，可能无法消除损伤刺激或者是现有的动物模型往往不能完全概括相关的人类疾病，因此导致动物模型纤维化策略可能不能直接转化为人类的治疗。因此需要优化纤维化动物模型。目前在具有人性化免疫系统或实质组织的小鼠模型方面已取得了一定的实质性进展[65],其中一些已用于纤维化的研究[66]。但是在这些实验系统的应用中仍然存在重大的挑战，改进的动物模型的发展将可能为解决纤维化带来新的见解。至此随着器官纤维化发病的机制及其过程认识的不断深入，新的纤维化靶点和治疗药物将会不断涌现。分析讨论中药三七及其复方通过不同的作用机制影响器官纤维化进程，挖掘致纤维化关键机制和途径有重要的意义。明确的致纤维化细胞分子靶标将被作为治疗各种器官纤维化疾病的潜在疗法，为更好地发挥中药优势，开发未来纤维化药物奠定重要的理论基础。

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文章来源：李娜,江开春,王婷婷,贺生,刘安丽,姬新颖.中药三七及其复方防治器官纤维化的研究进展[J].中成药,2021,43(09):2442-2447.