正常眼压性青光眼(NTG)又称为“低压性青光眼”,是一种慢性、进展性视神经损害性眼病，具有高致盲性，是“青光眼家族”中的一个例外，有青光眼的视野缺损和视神经损害特点，但其眼压并不升高[1]。据报道，在我国，NTG在原发性开角型青光眼(POAG)患者中的占比高达70.0%,患病率达 1.0%,且有逐年上升的趋势[2]。由于NTG患者眼压不高，初期常无临床症状或症状不典型而易被忽视，且至今仍没有能够早期诊断NTG的有效指标，患者自觉症状明显时视功能损害已相当严重。目前，关于NTG的发病机制尚不明确，在众多与眼压无关的因素中，血管因素被认为是发生青光眼性视神经病变(GON)的核心。传统的观点认为早期青光眼视野损伤通常发生在距黄斑中心10°～30°区域，中央视野直到晚期才出现损害[3]。但近年来有研究表明，在传统视野检查出现异常之前就发现了黄斑区结构[4,5]和中央视功能的改变，包括固视稳定性的下降[6]、色觉障碍及空间对比敏感度的下降[7,8,9]。在本研究中，我们联合使用光学相干断层扫描血管成像(OCTA)和微视野计(MP-3)探讨NTG患者两者参数之间的相关性，以期更全面了解和认识NTG患者黄斑区微循环状态与功能学特征的关系，为探讨NTG的发病机制提供新的思路，并为今后NTG的临床评估、疾病监测和治疗提供一定的数据支持。

1、资料与方法

1.1 一般资料

横断面观察性研究。收集2021年5月至2022年12月于南昌大学第一附属医院眼科就诊及随访的NTG患者17例30眼作为NTG组，选取同期年龄、性别相匹配的健康体检者13例23眼作为对照组。NTG组患者纳入标准：(1)符合英国Moorfields眼科医院NTG的临床诊断标准[10]:未经治疗的24 h眼压持续≤21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg);前房角开放；无造成GON的继发性原因，如既往外伤性眼压升高、长期应用皮质类固醇药物、葡萄膜炎病史等；青光眼特征性的视神经损害(视网膜神经纤维层厚度变薄、视盘边缘变薄、视盘出血、垂直杯盘比>0.7,或双眼杯盘比不对称、相差>0.2);与视神经损害一致的视野损害；青光眼损害呈进行性。(2)等效球镜度(SE)为-3.00～ +3.00 D。(3)最佳矫正视力(BCVA)≥0.4。(4)年龄40～70岁。NTG组患者又根据Hodapp-Parrish-Anderson分级标准[11]分为轻度、中度、重度NTG组3组，其中，轻度NTG组：患眼视野平均缺损(MD)>-6 dB(7眼);中度NTG组：患眼视野MD为-12～-6 dB(14眼);重度NTG组：患眼视野MD<-12 dB(9眼)。对照组受试者纳入标准：(1)眼压≤21 mmHg; (2)房角开放；(3)视神经检查正常；(4)Humphrey视野检查结果正常；(5)无青光眼家族史；(6)无生理性大视杯；(7)SE为-3.00～+3.00 D;(8)BCVA≥0.6;(9)年龄 40～70岁。所有受试者排除标准：(1)合并除青光眼和轻度白内障外的任何眼科疾病；(2)有眼部手术或外伤史；(3)伴其他影响视力、视野的全身性疾病，如高血压、糖尿病等；(4)既往有大出血史或血流动力学危象；(5)有颅内或耳鼻喉科病变的证据；(6)全身或局部使用可能引起眼部血液改变或血流动力学的药物，如降血压药物等；(7)全身或局部使用类固醇类药物；(8)长期吸烟或每天睡眠时间不规律；(9)怀孕或哺乳期；(10)无法配合完成相关检查者。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，并经过南昌大学第一附属医院医学研究伦理委员会批准(批号：20212BAG70032)。所有受试者均自愿参加本研究，并在入组前签署了相关知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般检查

所有受试者均接受全身检查，包括身高、体重、血压、心率检查等，以及详细的眼科检查，包括BCVA、眼压、眼轴长度(AL)、视力、裂隙灯下眼前节、眼底照相、房角检查等，同时均行OCTA和微视野计检查。

1.2.2 OCTA检查

采用OCTA(CIRRUS HD-OCT 5000型，德国ZEISS)获取黄斑区浅层视网膜血管密度，包括视网膜血管线性密度(VD)和灌注密度(PD)。VD将血管线条化，表示的是检测范围内所有线条的总长度和范围总面积的比值，主要反映血管数量的变化；PD表示的是检测范围内血管的管径面积和范围总面积的比值，主要反映血液在血管中的灌注量。选择Angiography 3×3模式，扫描范围为黄斑区3 mm×3 mm区域，仪器自动根据ETDRS将扫描范围分为2环5个区域，获取中央环、外环各区及整体平均的VD和PD,分别记为VD中、VD上、VD下、VD鼻、VD颞、VD整和PD中、PD上、PD下、PD鼻、PD颞、PD整。数据收集标准：OCTA扫描窗口中的数据完整无缺失，颜色及密度均匀，无信号干扰，且信号强度≥6。

1.2.3 微视野检查

微视野计MP-3(日本Nidek)测量黄斑区10°范围内的视网膜光敏感度(RS)和2°、4°固视率。所有受检者进行10 min及以上的暗适应，检查前无需散瞳，因仪器有自动调焦屈光矫正(-12～+15 D)系统，故无需戴镜矫正。选择Macular-10 deg模式，以一个1.0°大小的红色圆圈为注视目标，刺激光标持续时间为200 ms的Goldmann III号白色，最大刺激光亮度为10 000 asb(1 cd·m-2=π asb),RS的阈值范围为0～34 dB,以白光为背景光，亮度为 31.4 asb, 模拟正常环境的光亮度以刺激更多黄斑区视锥细胞的功能。嘱受检者在检测期间尽量不要眨眼及眼球转动，在正式检查前均进行预实验。黄斑区10°视网膜区域内共40个刺激点，呈内、中、外三个同心圆分布，内圆(直径2°)有8个刺激点，中间圆(直径6°)和外圆(直径10°)各16个刺激点。按OCTA的分区标准将对应的黄斑区10°微视野眼底图像分为中央、上方、鼻侧、下方及颞侧五个区域，位于两区域交界线上的刺激点，依次按上、鼻、下、颞的顺序叠加，分别记录黄斑中央10°范围内各区域及整体平均RS,即RS中、RS上、RS下、RS鼻、RS颞、RS整。另外，系统能自动检测2°和4°范围内注视点的集中程度，即2°、4°固视率，分别记录为P1、P2。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学数据分析。计数资料(性别)以百分比表示，两组间比较采用Fisher精确检验。计量资料采用Shapiro-wilk法进行正态分布性检验，符合正态分布者以均数±标准差表示，两组间比较用独立样本t检验分析，多组间比较采用单因素方差分析，具有方差齐性者采用ANOVA检验，差异有统计学意义者则使用Bonferroni检验进一步行两两之间比较。非正态分布者以M(Q1,Q3)表示，采用Kruskal-Wallis H检验进行组间比较。OCTA参数指标与MP-3参数指标的相关性采用Pearson或Spearman进行分析。检验水准：α=0.05。

2、结果

2.1 基本资料分析

NTG组和对照组受试者之间年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压、心率相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表1)。对照组与轻度、中度、重度NTG组受试者之间眼压、SE及AL相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。对照组与轻度NTG组受试者间BCVA相比，差异无统计学意义(P>0.05),与中度、重度NTG组受试者间BCVA相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。各组受试者间MD两两相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)(表2)。

表1 对照组与NTG组受试者间基本资料对比

2.2 NTG各组与对照组受试者黄斑区浅层视网膜血管密度比较

2.2.1 黄斑区VD

对照组与NTG组受试者黄斑区各区域及整体平均的VD相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)。除VD中、VD鼻对照组与轻度NTG组受试者间差异无统计学意义(均为P>0.05)外，其余各区和整体平均VD在对照组和轻度、中度、重度NTG组受试者间均呈逐渐下降趋势，且组间两两相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)(表3)。

表2 对照组和NTG各组受试者间基本资料对比

表3 各组受试者间黄斑区VD比较

2.2.2 黄斑区PD

对照组与NTG各组受试者黄斑区各区域及整体平均PD的比较，与各组间VD的比较结果一致(表4)。

表4 各组受试者间黄斑区PD比较

2.3 NTG各组与对照组受试者黄斑区RS和P1、P2比较

2.3.1 黄斑区RS

对照组与NTG各组受试者黄斑区各区域及整体平均RS相比差异均有统计学意义(均为P<0.001)。组间两两比较结果显示：对照组与轻度NTG组受试者RS下、RS颞相比差异均有统计学意义(均为P<0.05),RS中、RS上、RS鼻、RS整相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)。黄斑区各区域及整体平均RS随NTG病情分期加重而降低，轻度、中度、重度NTG组间两两相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)(表5)。

表5 各组受试者间黄斑区RS比较

2.3.2 P1及P2

轻度、中度、重度NTG组患者P1分别为89%(87%,94%)、87%(80%,92%)、88%(74%,90%),均较对照组[96%(95%,98%)]降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05),NTG各组间两两比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

对照组及轻度、中度、重度NTG组患者P2分别为99%(98%,100%)、97%(96%,99%)、 98%(96%,99%)、95%(94%,97%),仅重度NTG组患者与对照组受试者间差异有统计学意义(P<0.05),其他各组间两两比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

2.4 NTG组患者黄斑区不同区域VD、PD与RS及P1、P2的相关性分析

2.4.1 黄斑区不同区域VD、PD与RS的相关性

在NTG组患者黄斑区各区域及整体平均中，VD与RS间和PD与RS间均呈显著性正相关(均为P<0.05)。NTG组患者黄斑区颞侧的VD与RS呈低强度正相关(r=0.41),黄斑区中央、上方、下方、鼻侧及整体平均的VD与RS均呈中等强度正相关(r=0.72～0.76)。NTG组患者PD与RS相关性在黄斑区中央最高(r=0.80),其余区域及整体平均间均为中等强度正相关(r=0.56～0.73)(表6)。

表6 NTG组患者VD、PD与RS的相关性

2.4.2 黄斑区不同区域VD、PD与P1、P2的相关性

NTG组患者黄斑区各区域及整体平均VD、PD与P1均无相关性(均为P<0.05)。NTG患者黄斑区VD中、VD鼻、VD颞、VD整与P2均呈正相关(均为P<0.05),VD上、VD下与P2无相关性(均为P>0.05)。黄斑区PD中与P2呈正相关，余黄斑区域及PD整与P2均无相关性(均为P>0.05)(表7)。

表7 NTG组患者VD、PD与P1、P2的相关性

3、讨论

视网膜神经节细胞和视网膜神经纤维层主要接受视网膜浅层血管丛的血液供应[12],另外测量深层血管也会产生较大的投射伪影，也有研究证明，与深层血管相比，黄斑区浅层VD的诊断准确性最好[13,14]。此外，视网膜神经节细胞的分布不均匀，在黄斑区比视盘周围区更集中，检测黄斑区域预计可以观察到早期青光眼损伤。且越来越多的证据表明，早期青光眼损伤涉及黄斑[15,16,17]。因此，本研究我们使用了OCTA进行黄斑区浅层血管扫描，结果发现，与对照组相比，NTG组患者黄斑区整体平均VD与PD均降低，这与之前使用OCTA设备检测NTG患者血流指标的研究结果相似[18,19,20,21,22,23]。在组间两两比较中，我们发现轻度NTG组患者黄斑区上方、下方、颞侧及整体平均的VD和PD均较对照组降低，而中度和重度NTG组患者黄斑区各区域及整体平均VD和PD均较对照组降低，且VD和PD在轻度、中度、重度NTG组患者中呈逐渐降低趋势，这一趋势与Cheng等[20]和Lee等[24]的研究结果相似。这些研究结果说明在轻度NTG时患者黄斑区的血管微循环就受到一定程度损害，且随着病情进展微循环损害逐渐加重。

青光眼作为全球首位不可逆的致盲性眼病，视觉功能受损严重降低了患者的生存质量。微视野计是一种新兴的可量化视功能的检查工具，具有眼底结构-功能相结合、消除固视限制、能检测固视稳定性等优势，已经广泛应用于各种眼底疾病尤其是黄斑病变的诊断和疗效评估中。鉴于其优越性，本研究中我们利用微视野计从RS和固视率两方面来评估NTG患者黄斑区视功能的变化情况。结果发现，NTG组患者黄斑区各区域及整体平均RS随NTG病情分期加重而降低。与对照组相比，轻度NTG组患者黄斑区RS下、RS颞均降低，这说明NTG患者早期就出现黄斑区RS的下降，且随病情发展逐渐降低。Huang等[17]与Shi等[6]也证明早中期POAG患者黄斑区RS显著低于正常对照组，且在黄斑中心6°颞下象限观察到更严重的RS降低，这与本研究结果一致。Phuljhele等[25]和曲建梅等[26]研究发现，微视野计与标准自动视野检查的RS值有显著的直线相关，且微视野计较标准自动视野检查更为敏感，尤其有助于青光眼早期及晚期黄斑区视功能的评估。

固视稳定性是评估黄斑区视功能的另一个重要指标，而这也是微视野计与传统视野计的一个显著区别所在。本研究结果显示，轻度和中度NTG组患者P1均较对照组降低，重度NTG组患者P1、P2均较对照组降低，这与Shi等[6]研究结果相同。田甜等[27]研究表明，微视野计与Humphery视野计在检测青光眼黄斑功能方面有良好的相关性，且微视野计可检测出半侧视野缺损患者的固视稳定性下降。这些研究均显示，早期青光眼患者也会有固视稳定性的下降，因此在临床中，我们也要加强对青光眼患者固视性的评估。

据我们了解，本研究是首次联合应用OCTA及微视野计探讨NTG患者黄斑区微循环与视功能相关性的研究。本研究结果显示，在NTG患者中，RS与VD、PD在黄斑区各区域及整体平均中均呈显著性正相关。我们推测黄斑区RS的降低可能与微循环改变有关，由于黄斑区浅层VD和PD降低，视网膜神经节细胞血供减少，从而影响RS。本研究结果显示，P1在轻度、中度、重度NTG患者中均下降，与RS无相关性；P2在重度NTG患者中下降。而Kube等[28]研究证明，固视稳定性主要是由于局部组织区域严重的RS下降引起，在较小程度上是由于弥漫性RS丧失引起。另外，在轻度NTG患者中我们观察到黄斑区上方、下方、颞侧区域及整体平均VD和PD均下降，而仅观察到黄斑区RS下、RS颞降低，由此我们推测，这可能是由于轻度NTG患者的黄斑区血管微循环的改变早于视功能的改变，血管密度已降低，而视网膜神经节细胞和视神经未出现明显损害，视功能尚能代偿，故轻度NTG患者RS较VD和PD下降更晚。但关于血管微循环与结构功能之间关系的具体机制还有待进一步研究确定。

4、结论

与健康对照者相比，NTG患者黄斑区微循环状态及视功能均显著下降，且随病情进展而加重；在NTG患者中，黄斑区血管密度与RS存在显著相关性。OCTA联合微视野计有助于评估NTG患者黄斑区微循环与视功能的改变情况。

参考文献:

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[11]游启生,李建军.青光眼视野损害程度的分级方法[J].眼科,2008,17(1):63-65.

[26]曲建梅,唐桂兰,贾亚丁,张棉花,申中华.青光眼患者中MP-1微视野计与自动静态阈值视野计的对比研究[J].中国中医眼科杂志,2008,18(5):267-269,311.

[27]田甜,才瑜,潘英姿,李梅,乔荣华,方圆.微视野计对半侧视野损害的青光眼固视稳定性改变的评估价值[J].中华实验眼科杂志,2017,35(4):332-338.

基金资助:江西省应用研究培育计划(编号:20212BAG70032);江西省重点研发计划(编号:20202BBGL73019);江西省卫计委科技计划项目(编号:202130275);

文章来源:范彩媚,臧苗苗,王丽君等.正常眼压性青光眼患者黄斑区微循环状态与视功能改变的关系研究[J].眼科新进展,2024,44(03):197-202.