视网膜色素变性（retinitis pigmentosa,RP）是一组遗传性视网膜疾病，其特征是视杆细胞、视锥细胞和视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium,RPE）层进行性退化，最终导致严重的视力障碍[1]。在全球范围内，RP患病率为1∶4,000[2]。目前，RP的病理机制尚不完全明确[38]，已知该病由多种遗传基因引起，与氧化应激、维生素A缺乏、免疫和炎症反应密切相关[3]。已有研究[4]证实，RP进展与血管功能障碍密切相关，然而关于RP患者视网膜及脉络膜微循状态，尚未存在系统论证。既往眼部血管的评估主要基于荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA），是一种侵入性检查，可能引起肝、肾功能损害等并发症[5]。近些年来，光学相干断层扫描血管造影（optical coherence tomography angiography,OCTA）被开发用于研究视网膜和脉络膜微血管系统。OCTA可对浅层毛细血管丛（superficial capillary plexus,SCP）和深层毛细血管丛（deep capillary plexus,DCP）的血管床进行定性和定量评估，有助于发现微血管灌注与视网膜结构及功能之间可能存在的相关性[6]。因此，OCTA有希望成为RP诊断和随访的重要检查项目，帮助医师更好地了解和管理RP患者。本研究对OCTA在RP临床研究中的诊断价值进行Meta分析，以提供有力的临床证据。

1、资料与方法

1.1文献检索

检索PubMed、Embase、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献（China Biology Medicine,CBM）数据库中在RP患者中应用OCTA的相关文献，检索时间为建库至2023年9月30日，语种限定中文和英文。采用主题词和自由词相结合的检索策略进行检索，中文检索词为“视网膜色素变性”“光学相干断层扫描血管成像”“色素变性”，英文检索词为“OCTA”“pigmentary retinopathy”“optical coherence tomography angiography”“oct angiography”“angiooct”“tapetoretinal degeneration”。

1.2纳入标准

(1）研究类型：均为随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）研究；（2）研究对象：RP有明确的诊断标准，试验组为RP患者，对照组为健康人群；（3）干预措施：以OCTA为主要检查方法；（4）结局指标：中央凹无血管区（fovealavascularzone,FAZ）面积、SCP和DCP的血流密度（vascular density,VD）、脉络膜VD。

1.3排除标准

(1）病例报告、综述、动物/细胞实验、会议文献等；（2）相同数据重复发表的研究；（3）无法获得原始数据的研究，或原始数据未以均数±标准差（xˉ±s）表示。

1.4文献筛选与数据提取

由2名研究者对检索到的全部文献进行初筛，首先剔除重复文献，然后通过阅读题目和摘要进行第2轮筛选，获取符合纳入标准的文献。对无法确定的文献，则需阅读全文。如2名研究者对同1篇文献有歧义，则邀请第3名研究者进行评判。确定所要纳入的最终文献后，对其相关数据进行提取与整合。提取的数据包括第一作者、研究地点、发表年份、研究设计、病例总数、平均年龄、性别、OCTA类型和结果。

1.5文献质量评价

每项纳入研究的质量由3名研究者参考纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）独立评估，满分9分，从以下3个角度分配，（1）选择：4分；（2）可比性：2分；（3）暴露情况：3分。

1.6发表偏倚评价

使用Stata 15.0软件应用Egger法对纳入文献进行偏倚检测，通过对效应值及其精度进行加权回归分析，检测样本方差是否对效应量有影响。

1.7统计学方法

采用Stata 15.0软件进行统计分析，连续型变量使用加权均数差（weighted mean difference,WMD）和95%置信区间（confidence interval,CI）作为疗效统计量。进行异质性检验，若异质性检验结果P>0.1且I2≤50%时，提示同质性较好，采用固定效应模型分析效应量；若P≤0.1或I2>50%时，提示异质性较大，采用随机效应模型分析效应量，并采用敏感性分析进一步检验。当P<0.05时，认为差异有统计学意义。

2、结果

2.1文献检索结果

共检索得到258篇文献，根据纳入标准与排除标准进行剔除后，最终纳入18项研究[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]，文献筛选具体流程及结果如图所示（图1）。

图1文献检索流程图  

2.2纳入文献基本特征

RP组500例（695只眼），健康对照组458例（546只眼），纳入文献NOS评分均在7～9分，纳入研究的基本信息如表所示（表1）。

2.3 FAZ面积

FAZ面积的分析分为SCP层和DCP层（图2），其中，SCP层纳入11项[8,11,12,15,16,18,19,20,21,22,23]研究，RP组515只眼，健康对照组429只眼，异质性检验I2=70%,P=0.000，异质性较大，选择随机效应模型进行分析。结果显示，RP组患者SCP层FAZ面积大于健康对照组，差异有统计学意义[WMD=0.100,95%CI(0.063,0.136),Z=5.320,P=0.000]。DCP层纳入7项[12,15,16,19,20,22,23]研究，RP组323只眼，健康对照组229只眼，异质性检验I2=90.4%,P=0.000，异质性较大，选择随机效应模型进行分析。结果显示，RP组患者DCP层FAZ面积大于健康对照组，差异有统计学意义[WMD=0.162,95%CI(0.069,0.255),Z=3.400,P=0.001]。

表1纳入文献特征表 

图2 RP患者FAZ面积的Meta分析 

注：RP视网膜色素变性；FAZ中央凹无血管区。

2.4视网膜微循环

分别对SCP层和DCP层黄斑区整体、黄斑中心凹、旁中心凹、中心凹周围区血流密度进行Meta分析。SCP层黄斑区整体纳入10项研究[7,8,9,10,11,13,16,19,22,24],RP组321只眼，健康对照组333只眼，异质性检验I2=95.9%,P=0.000；中心凹纳入9项研究[10,11,14,15,16,17,18,19,24]RP组335只眼，健康对照组341只眼，异质性检验I2=84.3%,P=0.000；旁中心凹纳入9项研究[10,11,14,15,16,17,19,23,24],RP组363只眼，健康对照组347只眼，异质性检验=94.6%,P=0.000；中心凹周围区纳入3项研究[11,14,17],RP组140只眼，健康对照组151只眼，异质性检验I2=88.5%,P=0.000。

DCP层黄斑区整体纳入10项研究[7,8,9,10,11,13,16,19,22,24],RP组321只眼，健康对照组333只眼，异质性检验I2=90.7%,P=0.000；中心凹纳入8项研究[11,12,13,14,15,16,17,18],RP组265只眼，健康对照组274只眼，异质性检验I2=65.2%,P=0.005；旁中心凹纳入9项研究[10,11,14,15,16,17,19,23,24],RP组363只眼，健康对照组347只眼，异质性检验I2=83.1%,P=0.000；中心凹周围区纳入3项研究[11,14,17],RP组140只眼，健康对照组151只眼，异质性检验I2=92.3%,P=0.000。

以上异质性均较大，选择随机效应模型进行分析，进一步对异质性较大的指标进行敏感性分析，除外黄斑中心凹周围区VD-DCP，剔除SHEN C的[14]文献，异质性降低为0%，结果不发生方向性改变；其余研究逐一剔除后发现异质性均无明显下降。Meta分析结果显示，RP组在黄斑各区域SCP层和DCP层的VD均低于健康对照组（表2、图3、图4），差异有统计学意义（均P<0.05）。

2.5脉络膜微循环

脉络膜整体VD纳入7项研究[8,13,16,22,23,24]，其中RP组268只眼，健康对照组193只眼，异质性检验I2=95.1%,P=0.008；中心凹纳入3项研究[16,17,24],RP组76只眼，健康对照组68只眼，异质性检验I2=83.5%,P=0.002；旁中心凹VD纳入3项研究[16,17,24],RP组76只眼，健康对照组68只眼，异质性检验I2=80.5%,P=0.006。异质性均较大，进行敏感性分析，逐一剔除后发现异质性均无明显下降，选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，RP组患者整体VD及旁中心凹VD低于健康对照组，差异有统计学意义[整体VD:WMD=-2.383,95%CI(-4.152,-0.614),Z=2.640,P=0.000。旁中心凹VD:WMD=-3.177,95%CI(-4.956,-1.398),Z=3.530,P=0.000];2组中心凹VD比较（表3、图5），差异无统计学意义（P>0.05）。

表2视网膜黄斑微循环的Meta分析  

图3 RP患者SCP微循环的Meta分析  

图4 RP患者DCP微循环的Meta分析  

2.6发表偏倚分析

使用Egger检验所有纳入文献[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]的发表偏倚（表2、表3），视网膜黄斑中心凹周围区VD-DCP、脉络膜中心凹VD及旁中心凹VD存在一定的发表偏倚（PVD-DCP=0.048,P中心凹VD=0.028,P旁中心凹VD=0.014），其余结果均不存在明显的发表偏倚（均P>0.05）。

图5 RP患者脉络膜微循环的Meta分析 

3、讨论

RP遗传学的病因相对比较明确，主要与光感受器和RPE细胞水平的遗传改变有关[25]。目前，视网膜血管功能障碍与RP之间的关系备受关注。OCTA是一种新的量化检测方法[6],OCTA参数已被验证能够更早地检测到眼底的微循环改变[26]。因此，本文就OCTA对RP患者的诊断价值进行Meta分析，以期为其临床应用提供循证依据。

视网膜毛细血管有深、浅2层，在黄斑区交互围绕并成无血管区，其可反映黄斑微循环状态。既往研究[23]表明，与健康人相比，RP患者的深层及浅层FAZ面积相对较大，这与本文Meta分析结果一致。而在层次方面存在先后顺序，有研究[27]发现，FAZ面积在早期首先在SCP扩大，但深层DCP变化直到中后期才出现。还有研究[28,29]表明，支持视网膜神经节细胞存活的Müller细胞在RP的早期阶段出现代谢改变，这一组织学发现能够解释为浅层视网膜丛变化先于深层血管系统；另一种解释是由于感光细胞的损失，浅表血管丛可能更容易受到中央凹结构变化的影响。同时，KOYANAGI Y等[30]发现，视网膜病变患者的FAZ面积与中央凹厚度在浅层的相关性要强于深层。JAUREGUI R等[31]总结RP患者的FAZ面积更大，且与视力和病程相关，认为FAZ面积可能在诊断和监测疾病进展中具有重要的价值，并建议将该参数作为监测疾病进展的标志物之一。

表3脉络膜微循环的Meta分析  

在眼底镜检查观察到在骨细胞样色素形成之前，视网膜血管的变化就已经可见[32]。LI G等[34]比较了RP小鼠模型中的视网膜和脉络膜血流情况发现，二者的血流量均低于对照小鼠，但脉络膜血流变化的开始时间要晚于视网膜血流变化。目前的普遍观点认为，视网膜供血受损可能是RP的早期原发事件[35]。

既往研究[16,30]表明，RP患者早期和中晚期的SCP和DCP血管密度均低于健康人群降低。在本研究中，对视网膜浅层、深层、黄斑区整体、中心凹、旁中心凹和周围区VD进行了Meta分析发现，RP患者各层VD均低于健康对照组，与大多数临床研究结果一致。MURAKAMI Y等[25]发现，早期的视网膜灌注减少主要发生在中央凹旁和旁中心凹血流区，这也印证了患者在疾病早期可以较好地保留中央凹功能和中心视力的现象[27]。LIU R等[36]进一步研究发现，黄斑功能与中央凹旁DCP密度有相关性，其原因可能是DCP中的毛细血管为视网膜外层输送主要的营养物质，视网膜灌注减少可引起光感受器变性[35]。因此，分析RP患者视网膜微循环功能和结构改变可在一定程度上判断RP患者严重程度及预后。

许多研究[4,37,38]已经探讨了RP患者脉络膜血流定性和定量减少，其改变程度与疾病严重程度成正比。然而，SUGAHARA M等[23]和BATTAGLIA PARODI M等[22]发现，患病眼和对照眼之间VD并无明显差异。JAUREGUI R等[31]发现，脉络膜毛细血管平均在1.3年内没有进展，并解释上述不一致可能是由于不同研究中纳入的患者疾病阶段不同导致。多项研究[2,22,39,40]表明，脉络膜血流变化的发生时间比视网膜血流的改变晚得多。本研究结果显示，RP患者脉络膜黄斑中心凹VD虽低于健康对照组，但差异无统计学意义，黄斑区整体及旁中心凹VD低于对照组，差异有统计学意义。这表明RP患者黄斑区脉络膜血管改变可能始于黄斑中心凹旁区域，并且是RP患者中心视力保留的血流动力学证据。但因本研究数据量较小，研究之间的异质性较大，还有待更大规模的临床试验进一步验证本观点。

本研究存在一定的局限性：（1）纳入RP患者病情程度、遗传类型、基因突变情况存在一定的差异，但是由于本研究对上述资料并无统计论述，因此，未进行分层及亚组分析；（2）本研究受限于不同设备类型及OCTA设备可能造成的伪影，影响数据的准确性；（3）大部分研究纳入的RP患者无确切的分期，对结果造成一定的差异性；（4）眼部微循环与糖尿病、高血压病等多种全身因素密切相关，而本研究中缺乏对这些混杂因素的修正，可能导致结果存在偏倚。

综上所述，本研究发现，OCTA在RP患者视网膜SCP层及DCP层FAZ面积，黄斑整体、中心凹、旁中心凹、周围区VD及脉络膜黄斑区VD方面的检测结果较健康人群有很好的差异性，OCTA有希望成为诊断及管理RP患者的可靠工具，用于早期诊断、预后评估、临床试验患者选择和监测疾病进展。

基金资助:国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2015285);中国中医科学院“名医名家传承”项目(CM2014GD 1031);中国中医科学院科技创新工程课题(CI2021A02611);

文章来源:赵巧,巢国俊,杨海静,等.OCTA对视网膜色素变性诊断及管理价值的Meta分析[J].中国中医眼科杂志,2024,34(05):494-500.