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子宫内膜不同刺激方式对冻融胚胎移植患者妊娠结局的影响

2023-08-15 54 上传者：管理员

摘要： 探究冻融胚胎移植(FET)前患者行子宫内膜机械刺激、宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素(hCG)、宫腔灌注重组人生长激素(GH)治疗对妊娠结局的影响。方法对2018年1月—2019年8月在淄博市妇幼保健院生殖医学中心着床失败再次行FET治疗的患者共376个周期进行回顾性研究，分为A组(子宫内膜机械刺激36个周期)、B组(宫腔灌注hCG 158个周期)、C组(宫腔灌注GH 90个周期)、D组(未进行宫腔灌注治疗92个周期),比较各组患者黄体酮转化日子宫内膜厚度、着床率、临床妊娠率、早期流产率、活产率。结果 A组、B组、C组、D组黄体酮转化日子宫内膜厚度分别为(9.77±1.20)mm、(10.08±1.51)mm、(9.35±1.54)mm、(9.30±1.25)mm,临床妊娠率分别为52.78%、55.70%、52.22%、36.96%,4组黄体酮转化日子宫内膜厚度、临床妊娠率比较差异均有统计学意义(F=19.012,P<0.05;χ2=8.614,P<0.05)。结论着床失败的患者在FET前行子宫内膜机械刺激、宫腔灌注hCG、宫腔灌注GH可以改善子宫内膜厚度，有助于提高临床妊娠率。

关键词：
人绒毛膜促性腺激素
冻融胚胎移植
子宫内膜机械刺激
宫腔灌注
生长激素
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近年来，人类辅助生殖技术飞速发展，冻融胚胎移植(FET)已成为不孕症患者的常规治疗手段之一，胚胎实验室可以通过多种方法挑选出优质胚胎进行移植来解决因胚胎质量问题导致的妊娠失败，但总体临床妊娠率仍未获得明显改善，每移植周期的临床妊娠率仍然停留在30%～40%[1]。子宫内膜容受性对胚胎着床发挥着极其重要的作用，子宫内膜容受性是多种因素共同调节的结果，需要找出其相关因素并进行深入研究，继而依据病因进行针对性治疗。目前，国内外有多个关于应用药物、针灸、理疗、宫腔灌注、干细胞治疗、免疫干预、中医药治疗等方法改善子宫内膜容受性的报道，但是确切的治疗机制和疗效暂无统一意见。本研究对比不同子宫内膜刺激方式即子宫内膜机械刺激、宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素(hCG)、宫腔灌注重组人生长激素(GH)3种方法，观察其对FET治疗患者妊娠结局的改善效果。

1、资料与方法

1.1资料来源

对2018年1月—2019年8月在淄博市妇幼保健院生殖医学中心行≥2次FET治疗的患者共376个周期进行回顾性研究，根据再次FET治疗前子宫内膜刺激方式分为4组：A组(子宫内膜机械刺激36个周期)、B组(宫腔灌注hCG 158个周期)、C组(宫腔灌注GH 90个周期)、D组(未进行宫腔灌注治疗92个周期)。本研究经淄博市妇幼保健院伦理委员会批准，并与患者签署临床实验研究知情同意书。纳入标准：①女性年龄<40岁；②均有优质胚胎；③基础卵泡刺激素(FSH)<10 mIU/ml;④体质量指数(BMI)18～24 kg/cm2;⑤最少1次胚胎移植失败史(包含新鲜周期移植和冷冻周期移植);⑥宫腔镜检查无异常；⑦无移植困难。排除标准：①年龄≥40岁；②基础FSH≥10 mIU/ml;③子宫畸形或严重宫腔粘连；④存在子宫息肉、黏膜下子宫肌瘤、子宫内膜异位症、输卵管积水；⑤染色体异常；⑥内分泌疾病；⑦GH、hCG使用禁忌证者。

1.2方法

1.2.1子宫内膜的刺激方式

A组给予子宫内膜机械刺激：FET周期月经干净后3～7 d进行子宫内膜机械刺激术，操作在手术室内、严格消毒条件下进行，采用一次性S型宫腔组织吸引管置入宫腔底部，轻柔地表浅吸取内膜前、后、左、右各2遍。整个宫腔操作过程必须轻柔，避免损伤子宫内膜基底层。术后口服抗生素预防感染，禁同房、盆浴2周。B组给予宫腔灌注hCG:FET周期中黄体酮转化日进行宫腔灌注hCG,患者取膀胱截石位，常规消毒铺巾，暴露宫颈，消毒阴道及宫颈，应用人工授精管缓慢抽吸溶解好的hCG(丽珠医药集团股份有限公司；批号：220301) 0.5 ml(500 U)(应用生理盐水2 ml充分溶解2 000 U hCG),在腹部超声引导下将授精管插入宫腔内，缓慢注射液体，术毕嘱患者抬高臀部静卧15 min。C组给予宫腔灌注GH:FET周期月经第8～12天开始宫腔灌注GH(安徽安科生物工程集团有限公司；批号：20220413B),隔日1次，共3次。常规消毒铺巾、暴露宫颈，用1 ml注射器抽取0.5 ml GH灌注液(0.5 ml生理盐水溶解GH 6 U),连接COOK一次性人工授精管，超声引导下进入宫颈内口上方，距离宫腔底部0.5～1.0 cm处缓慢注入。灌注完毕后，嘱患者臀部抬高卧床休息15 min。D组不给予子宫内膜刺激。

1.2.2子宫内膜准备方案

采用人工周期方案：月经周期第3～6天补佳乐2 mg,第7～10天补佳乐4 mg,第11～14天补佳乐6 mg。第15天行阴道超声检查，如果子宫内膜厚度≥8 mm,血清雌二醇(E2)≥200 pg/ml,补佳乐6 mg+黄体酮20 mg肌内注射，1次/d或黄体酮软胶囊200 mg阴道用药，每8 h 1次。卵裂期胚胎于应用黄体支持的第4天行融胚、胚胎移植；囊胚则于应用黄体支持的第6天行融胚、胚胎移植。移植后补佳乐6 mg+黄体酮20 mg肌内注射，1次/d或黄体酮软胶囊200 mg阴道用药，每8 h 1次，维持至妊娠10周减量。

1.2.3确认妊娠

胚胎移植术后第14天检测血hCG确定是否妊娠，hCG<10 mIU/ml提示未妊娠，hCG≥10 mIU/ml提示生化妊娠。生化妊娠流产指血中可以检测到hCG升高或尿妊娠试验阳性，但超声检查看不到孕囊。临床妊娠的诊断为生化妊娠后3周行超声检查发现孕囊、胚芽或原始心管搏动。早期流产指在妊娠12周之前发生的难免流产、不全流产、完全流产以及稽留流产。活产指妊娠满28周及以上，娩出后有呼吸、心跳、随意肌收缩和脐带搏动4项生命体征之一的新生儿。

1.3统计学分析

数据分析采用SPSS 26.0统计学软件。计量资料采用(x¯±s)表示，符合正态分布的组间比较采用方差分析，非正态分布的采用独立样本非参数Wilcoxon秩和检验。计数资料采用率(%)表示，应用χ2检验或χ2检验的校正法或确切概率检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 4组患者基本情况比较

见表1。

表1 4组患者基本情况比较(x¯±s)

4组患者的年龄、不孕年限、BMI、基础FSH、不孕类型、移植胚胎类型比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。4组移植胚胎数比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 4组患者治疗后临床结局比较

4组患者黄体酮转化日子宫内膜厚度、临床妊娠率比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。4组患者治疗后临床结局比较见表2。

表2 4组患者治疗后临床结局比较(x¯±s,%)

3、讨论

在妊娠过程中，胚胎和子宫之间存在复杂的相互影响机制[2,3]。当前公认的子宫内膜容受性异常仍然是临床中的棘手难题[4]。子宫内膜容受性指子宫内膜接受胚胎的能力，与子宫内膜厚度、形态及容受性等密切相关[5]。研究[6]表明：子宫内膜机械刺激或干预治疗能改善子宫内膜的容受性。1998年Licht等[7]首次宫腔灌注hCG,达到了直接调节内膜细胞因子和生长因子，进而提高子宫内膜容受性的作用。

3.1子宫内膜机械刺激

子宫内膜机械刺激不但可以改善新鲜周期体外受精-胚胎移植(IVF-ET)患者的妊娠结局，还对FET周期[8]、诱导排卵后行夫精宫腔内人工授精(IUI)周期以及准备自然妊娠者的妊娠结局产生积极作用。最新的一项纳入10个随机对照试验共包括1 260名不孕女性的Meta分析[9]显示：子宫内膜机械刺激并不能明显改善有过2次或2次以上着床失败史不孕女性的临床妊娠率和活产率。本研究结果显示：A组患者黄体酮转化日子宫内膜厚度大于D组，考虑可能的机制：通过机械刺激手段，修复不规则的子宫内膜，去除变性、坏死的组织，促进种植窗期腺体增生；另一方面，搔刮刺激引发相关免疫应答，诱使生长因子、血管活性物质及细胞外基质等分泌，从而改善子宫内膜的血流灌注，增加子宫内膜厚度，有利于胚胎着床。本研究中，样本量偏少，尚需大样本量的进一步研究。2017年Mak等[10]研究结论与之相似，认为前一周期黄体期进行的子宫内膜机械刺激对行FET的非选择性不孕人群没有任何益处。最新的关于子宫内膜机械刺激对妊娠结局影响的随机对照试验(RCT)研究[11]显示：在FET之前，子宫内膜机械刺激2次(分别为FET前一周期月经期和FET周期的月经期)并没有改善妊娠结局。本研究显示：A组患者临床妊娠率明显高于D组，子宫内膜机械刺激可以明显增加子宫内膜厚度，从而提高临床妊娠率。Eskew等[12]研究显示：胚胎移植前行黄体期子宫内膜机械刺激不能改善普通人群的临床结果，并可能导致较低的活产率，因此不建议常规使用子宫内膜机械刺激。

3.2宫腔灌注hCG

研究[13]显示：宫腔灌注hCG被认为可以改善IVF-ET的结果，因为它在子宫内膜和胎儿同步发育中发挥关键作用。Craciunas等[14]对12项RCT研究进行荟萃分析，共纳入4 038例不孕症患者，结果表明治疗效果与hCG使用剂量相关，宫腔灌注hCG 500 IU及以上剂量，活产率可显著升高，而宫腔灌注hCG少于500 IU的活产率比较差异无统计学意义。本研究行宫腔灌注hCG 500 U,着床率、临床妊娠率、活产率与对照组比较均有增高的趋势。

Huang等[15]研究发现：FET前宫腔灌注hCG可明显提髙既往FET 2次或2次以上着床失败患者的妊娠率。一项Meta分析[16]显示宫腔灌注hCG可以改善IVF-ET周期后的活产率、继续妊娠率、临床妊娠率及着床率，此外hCG给药时间和给药剂量对IVF-ET结局的影响也不同。本研究结果显示：黄体酮转化日子宫内膜厚度组间比较差异有统计学意义(P<0.05),B组临床妊娠率最高，B组活产率明显高于其他组，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。宫腔灌注hCG通过显著增加黄体酮转化日子宫内膜厚度，从而提高临床妊娠率。研究[17]认为：hCG能通过降低子宫收缩频率和减少子宫内膜蠕动波而有利于胚胎种植。

3.3宫腔灌注GH

研究[18]报道：IVF-ET中子宫内膜发育不良的患者在促排卵期辅助使用GH能够改善子宫内膜容受性，从而提高临床妊娠率。Li等[19]研究发现：宫腔灌注GH可促进大鼠薄型子宫内膜的再生和修复，认为宫腔灌注GH的治疗效果优于皮下注射GH。本研究结果显示：C组患者黄体酮转化日子宫内膜厚度大于D组，C组着床率最高，C组临床妊娠率显著高于D组，说明宫腔灌注GH的患者黄体酮转化日子宫内膜厚度明显增加，其着床率、临床妊娠率均有增高的趋势。

综上，FET前行子宫内膜机械刺激、宫腔灌注hCG、宫腔灌注GH对着床失败患者的妊娠结局均有益处，通过提高黄体酮转化日子宫内膜厚度可以提高临床妊娠率。对于着床失败的患者可以根据患者的不同情况选择适宜的治疗方案以提高FET的治疗结局。本研究中子宫内膜机械刺激的例数偏少，尚需大样本量的研究。

文章来源:崔艳国,路鸿艳,董丽萍等.子宫内膜不同刺激方式对冻融胚胎移植患者妊娠结局的影响[J].中国妇幼保健,2023,38(16):3037-3041.DOI: