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局部晚期直肠癌腔内近距离放疗器官保留研究进展

2024-02-19 10 上传者：管理员

摘要：腔内近距离放疗(intracavitary brachytherapy, ICBT)将放射源置于直肠腔内或肿瘤附近，可给予高剂量、高效率、低毒性、低成本的放射治疗。本文综述了两类ICBT在局部晚期直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC)器官保留治疗中的临床效果和安全性，并讨论了ICBT在实现器官保存和改善患者生活质量的潜在优势和挑战。ICBT联合或不联合外照射放疗是LARC器官保留治疗的有效手段，可带来临床获益，但仍需谨慎选择合适的患者。

关键词：
临床完全缓解
全直肠系膜切除术
器官保留
局部晚期直肠癌
腔内近距离放疗
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直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，早期症状不明显，约有60%的患者确诊时即为局部晚期直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC,分期为cT3-4或cN+)[1]。这类患者面临较高的复发风险和较低的生存率。LARC的标准治疗为新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT)联合全直肠系膜切除术[2],患者常面临肛门切除、皮肤造口、肛门功能障碍等风险，生活质量受到严重影响。放疗能降低肿瘤分期和局部复发率(local recurrence rate, LRR):约5%～30%LARC患者在nCRT后达到临床完全缓解(complete clinical response, cCR),并采用“观察-等待”策略治疗，提高患者器官保留率和生活质量[3]。然而，并非所有接受nCRT的患者都能达到或接近cCR,“观察-等待”策略也存在LRR较高(约20%～30%)、需要补救性手术的风险[4,5]。因此，提高LARC患者nCRT后达到或接近cCR比例、降低LRR的治疗方法值得关注。

直肠癌放疗存在剂量-反应关系[6]。增加剂量可以提高cCR率[7],但也会增加不良反应发生率。腔内近距离放疗(intracavitary brachytherapy, ICBT)是一种将放射源置于直肠腔内或肿瘤附近的放疗技术，相比外放疗(external beam radiation therapy, EBRT)对周围组织损伤更少，有潜力在提高疗效同时控制毒性[8]。ICBT可根据射线能量分为使用低能X射线的接触式X射线近距离放疗和使用高能γ射线或电子束的高剂量率腔内近距离放疗，这两种近距离放疗都可以作为nCRT后的剂量增强或者作为单独的治疗手段用于LARC的治疗。本文将介绍这两种方式在LARC器官保留治疗中的应用和进展，并讨论了ICBT在实现器官保存和改善患者生活质量的潜在优势和挑战。

1、接触式X射线近距离放疗(contact X-ray brachytherapy, CXB)

1.1 CXB的装置和剂量特性

CXB通过Papillon 50装置[9]产生50 kV低能X射线进行腔内近距离放疗，因此也被称作Papillon技术。Papillon 50装置由X射线发生器、X射线管和控制台组成。X射线发生器可以产生50 kV的低能X射线，从而产生10～12 Gy/min的剂量率。X射线管是一个可调节长度和直径的金属管，可以根据肿瘤大小和位置选择合适的规格。治疗时，金属管在直视下插入直肠，并将X射线发生器置于肿瘤处进行照射[10]。CXB的优点是操作简便、费用低廉、无须麻醉或镇静，缺点在于需要使用专用的Papillon 50设备治疗，在国内尚未普及。CXB的剂量特性十分鲜明：由于50 kV的低能X射线对组织穿透力有限，在1 cm处的剂量仅有表面的10%,因此CXB治疗剂量绝大多数仅作用于肿瘤表面；但正因如此，CXB能将非常大剂量的辐射传递到肿瘤的限定区域，而对周围组织几乎没有附带损伤[11]。因此CXB对治疗黏膜表面的肿瘤具有独到优势。

1.2 CXB在LARC器官保留策略中的价值

CXB在早期直肠癌中具有良好的器官保留疗效[12,13,14,15]。2023年最新研究结果显示，CXB剂量增强能显著提高早期直肠癌cCR率，3年器官保留率突破80%[13]。CXB在早期直肠癌中的成功激发了其在LARC中治疗价值的探索，已有多项研究评估了CXB在LARC器官保留治疗中的效果和安全性。

SUN MYINT等[16]回顾了179例在EBRT后接受CXB强化治疗的LARC患者，强化治疗后总体cCR率达到72%,LRR为11%,较单独使用EBRT治疗的LRR明显下降。62%的患者实现了无肿瘤残留的器官保留，没有患者因胃肠道毒性停止治疗。FRIN等[17]随访了40名nCRT后接受CXB强化治疗的LARC患者，强化治疗后总体cCR率37%,未出现3级及以上毒性反应。82%的患者在CXB强化治疗后能够接受保括约肌手术，这可能提示在nCRT的基础上加用CXB能够增加LARC患者保留括约肌的机会。

表1列出了一些代表性的研究结果。与单纯使用EBRT相比，使用新辅助放化疗联合CXB可以将获得cCR的LARC患者的LRR从约30%降低到11%,器官保留率从约35%提高到最高接近60%[16,17,18]。CXB强化治疗的主要不良反应是出血，一般可以通过药物或内镜治疗控制，没有患者出现3级及以上严重胃肠道毒性。

表1 CXB在LARC器官保留治疗中的临床应用

2、高剂量率腔内近距离放疗(high dose rate intracavitary brachytherapy, HDR-ICBT)

2.1 HDR-ICBT的装置和剂量特性

HDR-ICBT装置由远程后装系统、施源器和剂量计划系统组成。治疗直肠癌通常使用192 Ir作为放射性源，其产生γ射线能量适中，适合直肠腔内肿瘤照射。治疗时，远程后装系统将放射性源送入患者体内的施源器，并根据预设的剂量计划进行精确的定位和时间控制。施源器是患者和放射源接触的媒介，可以根据肿瘤的大小和位置选择合适的规格。DEVIC等开发了更适合直肠的柔性施源器，具有八个外围通道；与单通道施源器相比，该施源器更有利于保持剂量分布一致[19]。剂量计划系统可以根据患者的影像数据、放射源的类型和活度、施源器位置等信息计算出最佳的剂量分布和治疗时间，并反馈给远程后装系统。但HDR-ICBT需要进行精确的剂量计划和定位，技术要求较高；对于配合困难的患者，治疗前可能还需进行镇静或麻醉。

HDR-ICBT使用高能γ射线或电子束放疗，组织穿透力较CXB更强，可用于治疗浸润更深的肿瘤。根据平方反比规律，HDR-ICBT剂量分布陡峭，能在对肿瘤区域给予高剂量照射的同时保护周围正常组织[20],是剂量提升的好选择。

2.2 HDR-ICBT用于术前新辅助放化疗增强治疗

HDR-ICBT可以作为术前新辅助放化疗的增强治疗，也可以作为单纯放疗后的增强治疗。多项研究发现加用HDR-ICBT推量放疗有助于降低T分期和提高术后病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)率且无明显并发症，这对于可手术LARC患者提高括约肌保留率至关重要[21,22,23]。然而，HDR-ICBT的效果也存在一些争议，APPELT等[24]的研究显示增加HDR-ICBT对改善LARC患者pCR并无显著益处；尽管如此，HDR-ICBT组LRR曲线一直位于标准治疗之上，并且增加治疗剂量后近乎完全缓解的肿瘤有所增加，在T3期肿瘤中最为明显。

多项研究评价了nCRT联合HDR-ICBT治疗对于LARC患者器官保留的效果和安全性。表2是一些代表性研究结果[21,22,23,24,25,26,27],与单纯使用EBRT相比，增加HDR-ICBT推量放疗可将LRR从约30%降低到约5%,既往报道器官保留率最高可提升至76.6%。HDR-ICBT剂量增强治疗的毒性反应较单纯nCRT治疗略高，GARANT等[22]报道有25%的患者接受HDR-ICBT剂量增强治疗后出现了2级以上的直肠炎,显著高于单纯nCRT组患者(P<0.01)。SAEEDIAN和APPELT等人的研究[21,24]均提到接受HDR-ICBT强化治疗组患者发生直肠炎的比例升高(63.6% vs 68.2%,15% vs 18%),但无统计学差异。这些毒性反应一般可以通过药物治疗控制。

有研究尝试单独使用HDR-ICBT替代EBRT用于术前新辅助放疗(表2)。术前单独使用HDR-ICBT取得了与传统EBRT相当的病理完全缓解率和更好的T分期降期[25,26]。由于残余肿瘤细胞和接受高剂量照射组织均在手术中被切除，预测HDR-ICBT对正常组织的长期毒性可能较低[27]。然而，HDR-ICBT肿瘤剂量下降陡峭，剂量往往只覆盖直肠系膜淋巴结而对盆腔淋巴结几乎没有覆盖，单独使用HDR-ICBT可能存在更高的淋巴结转移风险。仔细选择未累及盆腔淋巴结的患者可能是成功实施HDR-ICBT替代EBRT用于术前新辅助放疗的关键。

表2可手术LARC患者接受HDR-ICBT临床研究结果汇总

2.3 HDR-ICBT用于高龄或虚弱患者的非手术治疗

流行病学数据表明，超过50%新诊断的直肠癌患者年龄在70岁以上[28]。高龄或虚弱LARC患者往往难以耐受手术，作为非手术疗法的HDR-ICBT增强剂量放疗是这类患者群体有吸引力的选择[28]。系列研究[29,30,31,32,33,34]已证明该策略可以提高cCR率并改善cCR患者的局部无进展生存(表3)。GARANT等[31]评估了EBRT联合HDR-ICBT推量放疗对94名直肠癌患者(cT1-4,cN0/+)非手术治疗的疗效，治疗后cCR率为86.2%,3年局部控制率为67.1%,LRR为21.9%。相当大比例的患者实现了cCR并且毒性可接受。

表3 EBRT联合HDR-ICBT非手术治疗LARC患者的临床效果

几乎所有HDR-ICBT增强剂量放疗研究中均未出现大规模严重晚期毒性，说明这一策略对年老体弱的LARC患者仍安全可靠[29,30,31,32,33]。然而，RIJKMANS等[34]的研究报告了较高的晚期毒性发生率，这可能与该研究中有65%的患者使用抗凝血剂有关。总体而言，EBRT联合HDR-ICBT在年老体弱的LARC患者中作为非手术治疗方法可行且耐受性良好，但必须注意其与药物的相互作用。EBRT联合HDR-ICBT剂量升级的治疗策略可以作为不适合或拒绝手术的患者高度个性化的非手术治疗选择。

3、结语

本文综述了ICBT治疗LARC的最新进展。ICBT通过剂量增加实现器官保存，有助于提高cCR和器官保留率，降低LRR,改善患者生活质量，是一种有效的LARC器官保留治疗手段。对于无法接受根治性手术或积极化疗的高龄或虚弱LARC患者，ICBT增强剂量放疗是一种有价值的替代治疗选择。作为直肠癌综合治疗的关键组成部分，ICBT在LARC治疗中前景广阔，值得进一步探索和发展。

参考文献:

[2]中华医学会肿瘤学分会,国家卫生健康委员会医政司.中国结直肠癌诊疗规范(2023版)[J].协和医学杂志,2023,14(4):706-733.

基金资助:北京大学第三医院创新转化基金(编号:BYSYZHZB2022109);

文章来源:程天,彭冉,曲昂等.局部晚期直肠癌腔内近距离放疗器官保留研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(05):937-941.