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神经酰胺在口腔颌面部恶性肿瘤中的生物作用研究进展

2025-02-25 132 上传者：管理员

摘要：神经酰胺(Cer)是一种具有生物活性的鞘脂，在调控细胞凋亡、增殖等多个生理过程中发挥重要作用。本文对Cer在口腔颌面部恶性肿瘤中的研究进展进行综述，旨在为口腔颌面部恶性肿瘤的防治提供新思路。

关键词：
口腔颌面部恶性肿瘤
神经酰胺
细胞凋亡
自噬
鞘氨醇
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神经酰胺(ceramide,Cer)是由鞘氨醇和不同链长的脂肪酰基通过酰胺键结合形成的一种重要生物活性的脂质,可构成所有复杂鞘脂(例如鞘磷脂､脑苷脂､神经节苷脂)的疏水主链｡Cer的生物活性通常由附着的脂肪酰基类型决定,在调控细胞凋亡､侵袭､转移､增殖､自噬等多个重要生理过程中发挥作用[1]｡Cer的结构使其具有极低的极性和高度疏水性,难溶于水,因此不能存在于生物流体或细胞质的溶液中｡在正常细胞中,质膜中的Cer含量非常低｡然而,在细胞受到应激条件或响应多种刺激(例如细胞因子､死亡受体配体､抗癌药物)时,Cer会快速且持续地增加,从而引发许多不同的生物反应｡

1、Cer合成及代谢

1.1Cer的合成

细胞内的Cer主要由从头合成途径､鞘磷脂循环和补救合成三种途径形成[2⁃3]｡从头合成途径发生在内质网中,始于丝氨酸和软脂酰辅酶A缩合形成3⁃羰基鞘氨醇,然后在还原酶作用下形成二氢鞘氨醇,整个过程中涉及多种代谢酶[4⁃5]｡神经酰胺合酶(ceramidesynthase,CerS)1~6发挥作用,催化二氢鞘氨醇酯化生成二氢神经酰胺,然后通过二氢神经酰胺去饱和酶转化为Cer｡Cer通过囊泡运输或神经酰胺转移蛋白(ceramidetransferprotein,CERT)转运至高尔基体[6]｡一旦进入高尔基体,Cer可以进一步代谢为其他鞘脂｡除了从头合成途径之外,Cer还可以通过鞘磷脂酶的活化生成,鞘磷脂酶水解细胞膜上的鞘磷脂,最终生成Cer[7]｡补救途径则是指糖化鞘磷脂和神经鞘磷脂在溶酶体中被糖苷酶､酸性神经鞘磷脂酶和酸性神经酰胺酶的作用下形成鞘氨醇,然后通过重新酰化以产生Cer[8]｡

1.2Cer的代谢

Cer的分解代谢主要受神经酰胺酶的调节,能够分解Cer生成鞘氨醇｡随后,鞘氨醇被鞘氨醇激酶(sphingosinekinase,Sphk)1或Sphk2磷酸化,生成鞘氨醇⁃1⁃磷酸(sphingosine⁃1⁃phosphate,S1P)[9]｡S1P可通过S1P裂解酶裂解为磷酸乙醇胺和十六醛,或通过S1P磷酸酶去磷酸化｡细胞中Cer水平的调节取决于许多鞘脂代谢酶的作用,例如鞘磷脂酶､鞘磷脂合酶(sphingomyelinsynthase,SMS)､神经酰胺酶､CerS等[10⁃13]｡

2、内源性Cer的来源及功能

细胞内质网内有6种不同的CerS,这些不同的CerS具有特异性,能够合成具有不同脂肪酸链长度的内源性Cer｡CerS1主要生成含有18个碳的脂肪酸链的Cer(C18⁃Cer);CerS2和CerS3分别生成长链C22⁃24和超长链C26⁃Cer;CerS4生成C18⁃Cer和C20⁃Cer;CerS5和CerS6主要生成C16⁃Cer,并生成少量C12⁃Cer和C14⁃Cer[14⁃15]｡不同种类的内源性Cer具有不同的脂肪酰链长度,且具有不同的生物学功能,如C16⁃Cer可抑制肿瘤细胞生长,而C18⁃Cer在人头颈部鳞状细胞癌(headandnecksquamouscellcarcinoma,HNSCC)中可保护肿瘤免受凋亡[16]｡

3、外源性Cer在口腔颌面部恶性肿瘤中的生物学功能

Cer作为鞘脂代谢的核心分子,在多种细胞功能中扮演重要角色,是参与多种细胞功能的鞘脂第二信使｡研究表明,多种癌症均存在鞘脂代谢异常,从而阻止内源性Cer的积累,无论是通过减少Cer的产生还是通过增强Cer的分解代谢,特别是当分解代谢导致产生促肿瘤神经酰胺⁃1⁃磷酸(ceramide⁃1⁃phosphate,C1P)时尤其危险[17]｡另外,外源性Cer(例如C2⁃C18⁃Cer)添加到癌细胞中进行培养时,也同样具有抗增殖活性｡因此,Cer代谢在抑制癌症进展方面具有重要作用｡

3.1Cer与细胞凋亡

Cer具有许多重要的下游靶标,其中包括神经酰胺活化蛋白激酶(ceramide⁃activatedproteinkinase,CAPK)､神经酰胺活化蛋白磷酸酶(ceramide⁃activatedproteinphosphatase,CAPP)､蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)､组织蛋白酶D以及自噬相关蛋白Beclin⁃1和Bcl⁃2/腺病毒E1B相互作用蛋白3(Bcl⁃2/adenovirusE1Binteractingprotein3,BNIP3)等[18]｡Cer信号传导的细胞凋亡主要通过以下两种途径发生[19]｡Cer首先通过线粒体途径,升高Cer水平激活蛋白磷酸酶2A(proteinphos⁃phatase2A,PP2A);活化的PP2A使促凋亡蛋白Bax去磷酸化,导致构象变化和活化,并使抗凋亡蛋白Bcl⁃2去磷酸化,最终使蛋白酶体降解[20⁃21]｡Cer诱导细胞凋亡的第二种机制是激活应激活化蛋白激酶(stress⁃activatedproteinkinase,SAPK)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogen⁃activatedproteinkinase,p38MAPK)途径,从而诱导细胞凋亡[22]｡以上两种功能性信号传导是Cer诱导细胞凋亡所需的重要途径｡

C2⁃Cer在HNSCC细胞株HN4和HN30细胞中表现出浓度依赖性细胞毒性,从而表现出凋亡细胞死亡的典型特征,包括细胞收缩､细胞内空泡化,甚至与培养瓶分离[23]｡另外,有研究证实C2⁃Cer可以通过内质网应激途径诱导腺样囊性癌(adenoidcysticcarcinoma,ACC)⁃2和ACC⁃M细胞凋亡[24]｡C6⁃Cer通过促进涎腺腺样囊性癌(salivaryadenoidcysticcarcinoma,SACC)⁃83和SACC⁃LM细胞系中三磷酸肌醇受体Ⅲ型(inositoltriphosphatereceptortypeⅢ,IP3R3)介导的Ca2+释放,激活未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,UPR),并由UPR诱导HNSCC细胞凋亡[25]｡此外,HNSCC肿瘤组织中C18⁃Cer水平的降低与淋巴血管浸润和病理性淋巴结转移的高发病率显著相关[26]｡以上研究表明,不同种类的外源性Cer可以诱导多种口腔颌面部恶性肿瘤细胞凋亡,因此外源性Cer可能是治疗口腔颌面部恶性肿瘤的候选药物之一｡

3.2Cer与细胞增殖

Cer水平的升高可通过激活细胞凋亡和生长停滞信号来抑制细胞存活和增殖｡因此,癌细胞分别通过SMS和葡萄糖神经酰胺合成酶(glucosylceramidesynthase,GCS)抑制Cer向鞘磷脂或葡萄糖神经酰胺(glucosylceramide,GCer)的转移,从而降低Cer水平来维持其生存[27⁃28]｡例如,外源性C2⁃Cer主要通过阻滞细胞周期,抑制HNSCC细胞的增殖[29]｡

3.3Cer与自噬

自噬作为一种重要的细胞过程,以多种方式参与癌症的发生和进展｡一方面,它可以增强蛋白质和细胞器的降解,提供氨基酸､脂肪酸和核苷酸供再利用,从而导致癌细胞在不利的代谢条件(例如饥饿､缺氧和辐射)下生存;另一方面,自噬也能通过细胞自我降解诱导癌症中不依赖于半胱氨酸蛋白酶⁃3(Caspase⁃3)的程序性细胞死亡[30]｡因此,自噬是抗癌治疗中的一把“双刃剑”｡

在肿瘤进展的各个阶段,自噬普遍发生｡越来越多的证据表明,Cer参与介导两种相反的自噬途径,这可能对癌细胞的存活或死亡产生影响｡HNSCC细胞在暴露于C2⁃Cer24h后,在细胞质中出现许多微管相关蛋白1轻链3(microtubule-asso⁃ciatedprotein1lightchain3,LC3)⁃Ⅱ颗粒,自噬液泡数量增加,表明C2⁃Cer能够诱导HNSCC细胞的自噬;此外,C2⁃Cer治疗使LC3蛋白水平增加,表明LC3激活C2⁃Cer暴露,提高HNSCC细胞中自噬水平,从而促使HNSCC细胞死亡[23]｡

4、Cer在口腔颌面部恶性肿瘤治疗及预后中的应用

由于晚期､复发性和转移性口腔颌面部恶性肿瘤患者的治疗选择有限,为提高患者生存率,早期诊断和治疗癌前病变是目前最有效的方法之一｡尽管口腔颌面部恶性肿瘤的诊断和治疗取得了重大进展,但5年生存率并未有明显改善,这凸显了寻找新治疗靶点的紧迫性｡不同类别的化疗药物(如吉西他滨､伊立替康､依托泊苷等)会导致内源性Cer水平升高,而外源性Cer的添加可增强多种全身治疗方案的疗效,化疗药物(如阿霉素和紫杉醇)和C6⁃Cer的联合传递可克服耐药性,增强抗肿瘤效果[21]｡

有研究评估C6⁃Cer和多激酶抑制剂PKC412对HNSCC细胞的杀伤活性｡在动物体内,口服PKC412可以抑制免疫缺陷小鼠异种移植瘤的生长,而C6⁃Cer可进一步增强PKC412的抗肿瘤活性[31]｡因此,PKC412与C6⁃Cer联合使用可能有效抗HNSCC生长｡

在一项关于口腔鳞状细胞癌(oralsquamouscellcarcinoma,OSCC)患者血浆中鞘脂浓度的研究中,Faedo等[32]首次发现血浆和组织中的鞘脂水平,可作为OSCC的诊断和预后工具｡血浆中高水平的C24⁃Cer被确定为影响OSCC预后的独立因素[32]｡然而,由于Cer的低溶解性和细胞透过性差,其临床药物应用存在一定的限制｡近年来,利用纳米技术在药物输送领域中,Li等[33]研发了含有C6⁃Cer的聚乙二醇化脂质体以及由纳米脂质体载体的C6⁃Cer｡纳米脂质体的运用使得C6⁃Cer通过血流增强细胞渗透性,并且能够靶向肿瘤细胞,从而提升Cer作为药物的潜在临床应用｡Ciner等[34]将Cer纳米脂质体(ceramidenano⁃liposomes,CNL)运用至晚期肿瘤患者的临床Ⅰ期研究中,验证CNL的合理性和安全性,并且CNL与化疗､靶向治疗和免疫治疗在内的全身药物具有协同作用｡

5、总结与展望

目前,有研究证明Cer代谢可能成为治疗恶性肿瘤的一种新途径｡然而,克服鞘脂类似物的疏水性和低细胞渗透性仍是关键性的挑战｡已经有新技术在不断发展,基于纳米脂质负载的Cer疗法已在动物实验中成功应用[24],但在人体内的临床实验报道较少,其抗肿瘤作用仍待考证｡因此,Cer进入临床癌症治疗还有待进一步研究｡

参考文献:

[4]孙传玉,徐可,夏国伟,等.神经酰胺的凋亡效应在恶性肿瘤治疗中的作用[J].复旦学报(医学版),2010,37(6):734⁃737.

[18]金道忠,朱兴族.神经酰胺代谢及凋亡信号调节[J].生命科学,2006,18(5):481⁃486.

[22]周璇,阳学风.神经酰胺诱导肿瘤细胞凋亡的机制研究进展[J].现代生物医学进展,2015,15(1):174⁃177.

[30]李慧.C⁃6神经酰胺诱导外周血T淋巴细胞凋亡及Caspase⁃3活性变化的实验研究[D].长沙:中南大学,2012.

基金资助:国家自然科学基金预研项目(SDFEYGJ2007);苏州市医学重点扶持学科(SZFCXK202124);

文章来源:管佳莹,范建林.神经酰胺在口腔颌面部恶性肿瘤中的生物作用研究进展[J].口腔生物医学,2025,16(01):57-60.