乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,好发于45 ~ 55周岁,是全球发病率最高的癌症,其危害性仅次于子宫癌,临床表现为乳房肿块､乳头内陷､乳腺癌远处转移､乳头破碎､泌乳障碍以及乳头溢液等症状,其病因尚未明确,以目前研究结果来看,病因多与其他乳房疾病､月经初潮年龄､绝经年龄､绝境后补充雌激素以及饮食习惯等有密切关系｡ 该疾病的主要治疗方法是外科手术治疗及放化疗[1]｡ 放化疗的常用药物是多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛(以下简称AC - T),该药缺少对肿瘤细胞的特异性选择,导致对其他正常组织产生不良反应[2]｡ 口腔黏膜细胞比较脆弱,易受到化疗药物的损伤,研究表明,化疗性口腔黏膜炎的发生率高达40% ~ 50%[3]｡近年来,中医在治疗化疗性口腔黏膜炎方面积累了丰富的经验,并取得了一定成效｡ 甘草泻心汤是经方,对口腔溃疡､肠道疾病､免疫系统疾病均有不错的治疗效果,常用于化疗相关口腔黏膜炎的治疗[4]｡ 本研究观察甘草泻心汤联合滋阴降火解毒汤治疗乳腺癌术后化疗所致口腔黏膜炎的临床疗效,现报道如下｡

1、资料与方法

1. 1一般资料

选取2019年10月到2022年10月洛阳市中医院收治的乳腺癌术后化疗所致口腔黏膜炎患者120例,随机分成观察组和对照组,每组60例｡ 至研究结束,观察组58例,对照组56例(治疗过程中,观察组脱落2例,脱落原因:1例因病情联合使用规定范围外药物､1例发生严重不良事件;对照组脱落4例,脱落原因:1例出现证候变化､1例失访､2例依从性差)｡ 观 察 组 中,年 龄42 ~ 58(50. 89 ± 4. 78)岁;体质量指数( body mass index,BMI)19 ~ 27(23. 78 ± 2. 28) kg·m- 2;绝经42例,未绝经16例｡ 对照组中,年龄44 ~ 59 (51. 74 ±4. 95)岁;BMI 20 ~ 29(24. 45 ± 3. 19) kg·m- 2;绝经38例,未绝经18例｡ 两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P > 0. 05),具有可比性｡ 本研究经过医院伦理委员会审核批准[伦理审批号:洛中医医伦(科)2023第06号]｡

1. 2诊断标准

符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)》[5]中乳腺癌的诊断标准｡符合《口腔黏膜病学》[6]中口腔黏膜炎的诊断标准｡符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中化疗性口腔黏膜炎阴虚火旺证诊断标准,主症:口干口渴,唇红而干,口疮色淡稍红,易反复发作;次症:手足心热,烘热,夜汗,心烦乱,失眠多梦,大便干结;舌脉:舌质偏红,或绛,或暗红,苔薄少而干,脉细数或弦｡符合主症1项加次症2项,结合舌脉即可诊断｡

1. 3病例纳入标准

经病理检查证实均为原发性乳腺癌;接受AC - T辅助化疗,并出现化疗性口腔黏膜炎;符合中医､西医诊断标准;年龄40 ~ 60岁;预测生存期大于3个月者;同意签署知情同意书,接受本研究治疗方法,服从本研究安排者｡

1. 4病例排除标准

合并其他系统肿瘤疾病;合并严重心肝肾等器官病变;化疗前存在口腔黏膜损伤;有精神疾患史;易过敏体质或对本研究药物存在过敏者;哺乳期或妊娠期女性;乳腺癌术后采用其他方案化疗者;原位癌､Ⅳ期乳腺癌或复发转移乳腺癌患者｡

1. 5病例脱落标准

治疗过程中,证候出现明显变证者;发生严重不良反应､并发症,不宜继续治疗者;因病情需要,联合使用其他药物,对本次研究影响较大;受试者依从性差,影响治疗有效性和安全性;治疗过程中,失访､死亡或自行退出者;因其他原因中途退出研究者｡

1. 6治疗方法

两组患者放化疗过程中,均给予基础的口腔护理措施:每日晨起､睡前及餐后使用软毛牙刷刷牙;进食软质､无骨刺食物,禁止使用辛辣刺激食物,以免损伤口腔黏膜;每日三餐前和临睡前采用浓度为2. 5%的碳酸氢钠溶液(河南泰丰生物科技有限公司,批号:国药准字H41025292)漱口｡ 两组患者在基础口腔护理后,给予康复新液(昆明赛诺制药股份有限公司,批号:国药准字Z53020054)10 mL含漱,每天4次｡ 再配合维生素B2片(新疆华 康 药 业 有 限 责 任 公 司,批 号:国 药 准 字H65020156)口服,每天2次,早晚各1次,每次1粒,持续治疗14 d｡ 对照组另给予滋阴降火解毒汤治疗,方药组成如下:附子片30 g,龟板24 g,黄柏12 g,砂仁､麦冬､肉桂各15 g,知母､白芍､桔梗､露蜂房各10 g,炙甘草､细辛各6 g,若口干舌燥严重者,加怀牛膝10 g｡ 上方共14剂,每天1剂,药物由药方统一煎煮,水煎350 mL,分早晚饭后1 h温服｡观察组在对照组治疗的基础上加用甘草泻心汤治疗,方药组成如下:甘草12 g,黄芩､干姜､半夏各9 g,大枣12枚,黄连3 g｡ 上方为颗粒剂,溶于36 mL生理盐水,注入空输液袋,置于4℃冰箱冷藏保存,每次取6mL进行氧气雾化吸入治疗,早晚各1次,每次30 min｡1周为1个疗程,两组患者均持续治疗2个疗程｡

1. 7疗效判定标准

显效:溃疡周围黏膜充血､水肿､疼痛消失,溃疡创面愈合,能够进食固体食物;有效:溃疡周围黏膜充血､水肿､疼痛减轻,溃疡创面缩小≥50% ,能够进食半流质食物;无效:溃疡周围黏膜充血､水肿､疼痛无明显变化,溃疡创面缩小<50% ,不能够进食固体食物[8]｡有效率= (显效+有效) / n × 100%

1. 8观察指标

口腔黏膜炎毒性分级:治疗前后,依据WHO放射损伤分级标准[9]评估两组患者口腔黏膜炎毒性分级｡ 无红肿､疼痛､轻度吞咽困难为0级;存在黏膜红斑,轻度疼痛和吞咽困难为Ⅰ级;存在斑点状黏膜炎,占照射区面积在50%以下,中度疼痛､吞咽困难,能进流质或软食为Ⅱ级;存在片状黏膜炎,占照射区面积50% ,重度吞咽困难,仅能进流质为Ⅲ级;存在片状黏膜炎,占照射区面积50%以上,有出血和坏死为Ⅳ级｡中医证候积分:治疗前后,比较两组患者口干口渴､口疮､手足心热､失眠多梦及大便干结的中医证候积分,每个症状按无､轻度､中度､重度4个等级分别计为0分､1分､2分､3分,分值越高,代表口腔黏膜炎相应症状越严重｡血清炎性因子:治疗前后,采集两组患者空腹静脉血10 mL,以3 000 r·min- 1离心10 min,离心半径8 cm,采用酶联免疫吸附法检测两组肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) - α､白细胞介素( in⁃terleukin,IL) - 2及IL - 8的水平,试剂盒购自武汉赛培生物科技有限公司,罗氏Cobas e60型号全自动免疫分析仪｡ 安全性:比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况｡

1. 9统计学方法

数据应用SPSS 27. 0统计学软件分析,计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,组间比较用t检验,计数资料用χ2检验,检验水准α =0. 05,P < 0. 05为差异有统计学意义｡

2、结果

2. 1两组口腔黏膜炎患者临床疗效比较 具体结果见表1｡

表1两组口腔黏膜炎患者临床疗效比较

2. 2两组口腔黏膜炎患者治疗前后口腔黏膜炎毒性分级情况比较 具体结果见表2｡

表2两组口腔黏膜炎患者治疗前后口腔黏膜炎毒性分级情况比较

2. 3两组口腔黏膜炎患者治疗前后中医证候积分比较 具体结果见表3｡

2. 4两组口腔黏膜炎患者治疗前后血清炎性因子水平比较 具体结果见表4｡

表3两组口腔黏膜炎患者治疗前后中医证候积分比较

表4两组口腔黏膜炎患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2. 5两组口腔黏膜炎患者安全性比较

治疗期间,观察组出现皮肤瘙痒1例､口唇麻木1例､腹泻1例,不良反应发生率为5. 17% ;对照组出现皮肤瘙痒2例,不良反应发生率为3. 57% ,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义( χ2= 0. 174,P >0. 05)｡

3、结论

乳腺癌作为我国女性高发性恶性肿瘤,严重危害女性患者的生命健康安全,临床上治疗通常以手术为主,放疗､化疗为辅,但化疗药物对口腔黏膜细胞会产生一系列不良反应,使乳腺癌术后化疗辅助的患者发生化疗性口腔黏膜炎的概率较高[10]｡ 化疗性口腔黏膜炎是化学治疗引发的口腔黏膜炎症,以黏膜红斑､疼痛､溃疡引起的进食减少以及吞咽困难为主要症状,病情严重者会导致口腔黏膜大面积糜烂,患处疼痛感放大,甚至引起败血症｡ 目前,西医常用抗生素､激素类药物以及维生素进行治疗,这些药物的疗效较好,但是有较多不良反应｡ 中医将化疗性口腔黏膜炎归于“口疮”“口糜”等范畴,病因在于肾气亏虚,肾阳不足,患者阳气不固,元阴耗损,瘀热藏于体内,热毒积累｡ 阴虚火旺型患者则以素体阴虚内热较为常见,再加之化疗药属于“药毒”之邪,性属热,从而出现本证,具有红､肿､热､痛的特征,且溃烂明显,疮面较大,因此治疗的关键在于滋阴降火解毒[11 - 13]｡甘草泻心汤出自张仲景《伤寒论》,由半夏泻心汤改良而来,《金匮要略》指出,甘草泻心汤可用于治疗口咽部炎症[14 - 15]｡ 该方以甘草为君药,和中补气;黄芩､黄连泻心火;半夏燥湿清热;大枣健脾温胃｡ 同时,基于阴虚火旺证中“药毒化火” 的认知,联合使用滋阴降火解毒汤｡ 该方以附子为君药,性味大辛､大热,能够补坎中真阳,荡涤体内之阴寒,补火助阳｡

龟板为臣药,归心､脾､肝三经,禀金水之气,得水中之精气而生,有通阴助阳之效｡ 黄柏､砂仁､麦冬､肉桂､知母､白芍等为佐药,黄柏味苦,性寒,麦冬味甘､微苦,性微寒,知母味苦,性寒,三者均具有清热解毒､滋阴降火的功效;砂仁味苦,性温,归脾､胃､肾三经,主治脾胃气滞,宿食不消等,具有活血化瘀､行气止痛的功效｡ 肉桂可补元阳､通血脉｡白芍能缓中止痛,解痉镇痛[16]｡ 怀牛膝起到补肝益肾､通活血化瘀等功效｡ 炙甘草为使药,性味甘平,具有清热解毒､补中益气､缓急止痛､调和药性的作用,与药方中黄柏之苦相结合,苦甘能化阴,禀土中冲和之阳气而生,可调和上下又兼土伏火,与砂仁合用能够使阴阳化合,交会中宫,则水火既济,心肾相交｡ 诸药合用,共奏滋阴补阳､清热解毒､行气止痛之功｡ 本研究中,观察组治疗后口腔溃疡周围黏充血､水肿､疼痛等症状明显改善,溃疡创面明显缩小,有效率为94. 86% ,明显高于对照组的82. 14%(P < 0. 05);治疗后,口腔黏膜炎毒性分级改善程度高于对照组,各项中医证候积分低于对照组( P <0. 05),与既往研究类似[17 - 18]｡ 说明甘草泻心汤联合滋阴降火解毒汤治疗乳腺癌术后辅助化疗口腔黏膜炎阴虚火旺证的疗效较好,在一定程度上能够降低口腔黏膜炎毒性等级,改善中医证候,分析原因可能是甘草泻心汤联合滋阴降火解毒汤能够增强人体正气以及伏游火,共同发挥中药多成分､多效应以及多靶点的优势,起到治疗化疗性口腔黏膜炎的作用｡化疗性口腔黏膜炎的发病机制尚无定论,多数学者认为与炎症因子､氧化自由基以及致病微生物三者互相作用有关｡AC - T辅助化疗后,药物会损伤能活化NF - κB介导TNF - α等促炎细胞因子的产生,从而导致内皮细胞受损､死亡｡TNF - α能够刺激炎介质IL - 8的释放和激活神经磷脂酶途径,进一步导致机体炎症反应以及黏膜下､基地上皮细胞死亡｡IL - 2是则一类由免疫细胞被激活后产生的细胞因子,可刺激B淋巴细胞生长,调节机体炎症反应和免疫系统｡ 研究显示,炎性因子TNF - α､IL - 2及IL - 8在化疗性口腔黏膜炎的发病阶段有着预示作用[19]｡ 急性化疗性口腔黏膜炎患者的唾液与外周血清中TNF - α､IL - 2及IL - 8水平的变化规律具有相关性｡ 董振耀等[20]研究表明,血清炎症因子水平与化疗性口腔黏膜炎严重程度有关,TNF - α､IL - 8水平越高,口腔黏膜炎越严重｡ 本研究结果显示,观察组治疗后血清炎症因子TNF - α､IL - 8水平低于对照组,IL - 2水平高于对照组｡ 说明甘草泻心汤联合滋阴降火解毒汤能够调节乳腺癌术后辅助化疗口腔黏膜炎阴虚火旺证患者体内各项炎性因子水平,降低炎症反应｡ 分析原因,可能是甘草泻心汤和滋阴降火解毒汤中的中药成分起到了抗炎和免疫调节功效｡ 现代药理研究指出,附子中的有效成分具有明显的强心､抗炎､镇痛等作用,可与其他中药联合使用,治疗不同病证[21];黄柏其有效成分具有抗菌､抗炎､增强免疫等现代药理作用[22];桔梗中的桔梗皂苷D具有抗炎､调节免疫等多种药理作用[23];炙甘草中三萜皂苷类､黄酮类及多糖类等活性成分具有抗肿瘤､抗炎､抗心律失常､保肝､抗氧化以及免疫调节等药理作用[24];麦冬内含的甾体皂苷､挥发油以及微量元素等有效化学成分,具有抗炎､抗氧化､免疫调节等药理学作用[25]｡ 方药中的多种有效成分以多效应､多靶点的方式起到抗炎的作用｡综上所述,甘草泻心汤联合滋阴降火解毒汤治疗乳腺癌术后辅助化疗后口腔黏膜炎疗效确切,可以显著降低口腔黏膜炎毒性等级,改善中医证候,降低血清炎性因子水平,且安全性较好｡

本研究尚存在不足,例如未进行大范围､多中心的研究,笔者将在后续深入研究,以提高研究结果客观性｡

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基金资助:河南省医学科技攻关计划项目(2020010653);

文章来源:赵怡,李红珂,王静.甘草泻心汤联合滋阴降火解毒汤治疗乳腺癌术后化疗所致口腔黏膜炎60例[J].河南中医,2025,45(02):294-298.