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康柏西普不同剂量玻璃体腔内注射治疗早产儿视网膜病变的效果

2023-12-11 303 上传者：管理员

摘要：目的观察康柏西普不同剂量玻璃体腔内注入治疗早产儿视网膜病变(ROP)的效果。方法选取2022年1月—2023年5月兴安盟人民医院收治的ROP患儿44例，根据随机数字表法分为减量组和对照组，每组22例。2组均采取康柏西普玻璃体腔内注射治疗，对照组剂量为0.22 mg,减量组则为0.15 mg。比较2组治疗效果，治疗前后血管内皮功能[内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEGF)]、适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分，不同时点眼压。结果减量组与对照组治疗总有效率比较差异无统计学意义(90.91%vs. 95.45%,χ2=0.355,P=0.552)。2组治疗后ET-1、VEGF水平较治疗前均明显降低(P<0.01),适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分较治疗前均明显升高(P<0.01),但2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。玻璃体腔内注射后5 min、30 min,减量组眼压均低于对照组(P<0.01)。结论康柏西普0.15 mg(0.015 ml)或0.22 mg(0.022 ml)玻璃体腔内注射治疗ROP均可获得显著效果，明显改善患儿血管内皮功能，对于早产儿神经行为的发育有利，但低剂量的康柏西普对眼压的影响小。

关键词：
康柏西普
早产儿视网膜病变
玻璃体腔内注射
眼压
血管内皮功能
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早产儿视网膜病变(ROP)是一种常见于早产和低体质量儿的眼底血管增生性眼病，严重影响患儿视力，是我国最常见的致盲性眼病之一[1]。血管内皮生长因子(VEGF)是ROP发生发展的关键因素，可促进视网膜新生血管生成。近年来，针对ROP的玻璃体腔内注射抗VEGF的药物取得了较好的疗效，为ROP的治疗带来了革命性变化。中华医学会儿科学分会眼科学组于2022年1月发表的《早产儿视网膜病变治疗规范专家共识》[2]中，已将抗 VEGF药物作为ROP的一种治疗方法。早期抗VEGF治疗可通过玻璃体腔进入血液，导致 VEGF含量下降，严重影响婴儿的脏器和血管发育。已有研究表明，与传统给药方式比较，不同剂量的抗VEGF药物对ROP的效果并无显著性差别，故寻找最适宜的用药剂量具有重要意义。本研究观察康柏西普不同剂量玻璃体腔内注入治疗ROP的效果，报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选取2022年1月—2023年5月兴安盟人民医院收治的ROP患儿44例，根据随机数字表法分为减量组和对照组，每组22例。减量组男13例，女9例；出生胎龄22～36(31.58±2.31)周；出生时体质量1.4～3.23(2.15±0.18)kg。对照组男12例，女10例；出生胎龄22～35(31.62±2.22)周；出生时体质量1.5～3.20(2.12±0.15)kg。2组患儿临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家长签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

纳入标准[3]:胎龄<37周；经眼科RetCam系统确诊为ROP(Ⅱ期以上病变),且与ROP诊断标准相符。排除标准：有本次研究所用药物过敏症状者；伴有先天发育畸形、传染性疾病、代谢性疾病患儿；伴有眼科其他疾病者；中途选择退出研究者；恶性肿瘤患儿；存在病理性黄疸患儿；伴有原始永存玻璃体增生患儿；存在全身感染患儿。

1.3 治疗方法

在医护人员帮助下做好术前准备工作，采用妥布霉素滴眼液(s.a. ALCON-COUVREUR n.v.生产)滴术眼，每天4次，维持3 d。玻璃体腔药物注射期间，加强心电监护及血氧监护。手术时患儿选择仰卧体位，全身麻醉满意后常规消毒铺巾，在开睑器的辅助下撑开眼睑，采用聚维酮碘1∶16稀释液冲洗结膜囊。开始前，通过显微镊夹住单侧近角膜缘位置的球结膜，固定眼球，另外一侧角膜缘后1.0 mm位置垂直进针，进针深度2～3 mm, 然后向玻璃体腔内注入康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司生产，规格：10 mg/ml, 0.2 ml/支),减量组用量为0.15 mg(0.015 ml),对照组用量为0.22 mg(0.022 ml)。完成注射后，采用棉签头压迫注射口1～2 min, 最后在结膜囊后包眼位置涂抹妥布霉素地塞米松眼膏(s.a.Alcon-Couvreur n.v.生产)。术后采用妥布霉素滴眼液点术眼，每天4次，维持3～5 d。

1.4 观察指标与方法

(1)血管内皮功能：包括内皮素-1(ET-1)和VEGF,治疗前后采集患儿外周静脉血3 ml, 离心处理后提取血清，通过免疫比浊法检测ET-1水平，通过酶联免疫吸附试验检测VEGF水平。(2)适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分：适应行为能力最高分为100分[4];神经行为能力最高分为44分；感觉统合能力最高分为60分。分值越高，说明适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力越强。(3)眼压：于注射前与腔内注射后5 min、30 min采用非接触眼压计测定2组眼压。

1.5 疗效评价标准[5]

治愈：嵴变平坦或消失，视网膜血管逐渐向周边生长；好转：嵴变平坦或消失，但视网膜血管生长缓慢，末次随访时视网膜周边仍未完全血管化，且无明显活动性病变；复发：视网膜有血管区和无血管区的交界重新出现嵴和新生血管；恶化：附加病变加重，视网膜新生血管残留或嵴加重，病变进展至视网膜脱离。总有效率=(治愈+好转)/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计量资料±s表示，组间比较应用t检验；计数资料以频数/率(%)表示，组间比较应用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 治疗效果比较

减量组与对照组治疗总有效率比较差异无统计学意义(90.91% vs. 95.45%,χ2=0.355,P=0.552),见表1。

2.2 血管内皮功能比较

治疗前，2组ET-1、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，2组ET-1、VEGF水平较治疗前均明显降低(P<0.01),但2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表1 对照组与减量组治疗效果比较 [例(%)]

表2 对照组与减量组治疗前后血管内皮功能比较 (

2.3 适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分比较

治疗前，2组适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，2组适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分较治疗前均明显升高(P<0.01),但2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 对照组与减量组治疗前后适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分比较 (

2.4 眼压比较

注射前，2组眼压比较差异无统计学意义(P>0.05);玻璃体腔内注射后5 min、30 min,减量组眼压低于对照组(P<0.01),见表4。

表4 对照组与减量组不同时点眼压比较 (

3、讨论

ROP是一种常见于早产儿、低体质量儿的眼底血管增殖性眼病，严重时可致盲，居儿童致盲率之首[6]。VEGF是视网膜新生血管增生过程中一个关键的始动因素，其高表达在ROP发病过程中起着关键作用。另有报道显示，高氧、低氧均可引起视网膜ET-1的表达升高[7]。ET-1是一种在多种肿瘤组织中大量表达的细胞因子。相关研究发现，ET-1可通过ETB受体介导内皮细胞促血管化，并可与VEGF共同促进血管化。已有文献报道，VEGF可促进 ECs、VSMCsET-1 mRNA表达及ET-1分泌。由于VEGF在ROP的发生发展过程中发挥了关键作用，因此，针对VEGF抑制剂的玻璃体注射疗法被认为是ROP最有效的治疗方法[8]。

康柏西普是我国首个具有完全自主知识产权的人源化重组融合蛋白，可与多种VEGF亚型结合，并可阻断VEGF相关信号通路，发挥抑制VEGF形成的效果[9]。临床研究显示，康柏西普对ROP有较好的疗效，但如何给药，目前尚无定论。临床数据显示，康柏西普的用量是0.2 mg(0.02 ml)、0.22 mg(0.022 ml)、0.15 mg(0.015 ml),其用量的问题，主要是因抗VEGF药物可通过血—眼屏障进入血循环，从而降低VEGF的含量，从而影响视网膜的正常发育，也影响了神经系统的发育。由于VEGF既是生理性视网膜新生血管形成的关键因子，又是对神经细胞的直接营养与保护，如VEGF可通过自身分泌的方式保护青光眼视网膜神经节细胞(RGCs),而抑制VEGF则可使RGCs厚度发生变化。VEGF在中枢神经系统疾病的防治中发挥重要作用，因此，抗VEGF药物应用后，血液中VEGF含量降低，对ROP眼部及神经系统的发育有何影响，是当前眼科领域的研究热点。李贤亮等[10]研究报道，针对抗VEGF治疗后血液中VEGF含量降低是否会导致神经系统发育异常这一问题，主要集中于贝伐珠单抗对ROP神经系统发育的影响。

杨维佳等[11]研究表明，无论康柏西普是0.15 mg(0.015 ml),还是0.22 mg(0.022 ml)均可很好地控制视网膜病变，相较于治疗前，患者在治疗7 d后，ET-1、VEGF水平均明显降低，但治疗后2组差异无统计学意义，说明康柏西普的不同剂量对于VEGF有很大的抑制作用。本研究结果显示，治疗后，2组适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分较治疗前均明显升高，但2组组间比较差异无统计学意义。表明康柏西普两个不同剂量玻璃体腔内注射均可取得良好的疗效，并可有效抑制视网膜病变的异常血管增生，并有效抑制视网膜病变的发生发展，是一种安全有效的方法[12]。

康柏西普在临床试验中，常出现的不良反应是注射部位出血、结膜充血、眼球内压增加，一旦停止使用会快速消失，其他不良反应有结膜炎、视力敏感度下降、白内障，虹膜炎等，如出现上述反应应及时就医[13]。康柏西普低剂量组对早产眼底病有较好的疗效，但其机制尚不明确[14]。低剂量的康柏西普能够有效活化眼部损伤细胞，促进眼部细胞分裂与修复，对患儿眼部疾病的症状有较好改善作用，且低剂量应用对于视网膜中的血管形成也是有利的。本研究中，减量组玻璃体腔内注射后5 min、30 min眼压低于对照组，这是因为康柏西普可通过对儿童损伤的细胞进行修复，从而提高细胞功能，减轻屈光损伤，而且因其剂量小对患儿的眼压影响不大，有利于术后康复。低剂量康柏西普对ROP有很好的保护作用。康柏西普不良反应主要表现为眼部轻度出血、眼压增高，通常情况下不良反应会在3 d内消失。

综上所述，康柏西普0.15 mg(0.015 ml)或0.22 mg(0.022 ml)玻璃体腔内注射治疗ROP均可获得显著效果，可对VEGF水平有效控制，改善视网膜病变程度，对于早产儿神经行为的发育有利，改善适应行为能力及感觉统合能力；但与常规剂量比较，低剂量的康柏西普对眼压的影响小，值得采纳应用。

参考文献:

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[11]杨维佳,贾俊,刘慧峰,等.首次注射康柏西普后激光治疗时机选择对缺血型RVO-ME治疗时长的影响和远期评估[J].中国激光医学杂志,2022,31(6):329-334.