甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthal⁃mopathy,TAO）是一种可伴有或不伴有甲状腺功能亢进（简称甲亢）的特异性自身免疫疾病，主要临床表现为眼部肌肉和周围组织的炎症反应，可引起眼球突出、眼睑水肿、眼球运动障碍等症状[1]。TAO在女性多见，且为发病率最高的眼眶疾病[2]，通常伴有各种眼部并发症，其中干眼症是活动期TAO患者常见的眼部并发症之一[3]，高达65%～85%[4]，可出现眼部干涩、异物感、畏光、流泪和视力下降等症状，严重影响患者的生活质量。西医治疗TAO并发干眼症主要以对症治疗为主，疗效反复，而中医在治疗TAO并发干眼症方面具有独特优势。中医认为，TAO并发干眼症的病机多与情志抑郁、内伤津液有关，与肝脾关系最为密切[5,6]。因此，本研究探讨了疏肝健脾法治疗活动期TAO并发干眼症的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1、对象与方法

1.1 研究对象及分组

选取2021年1月1日至2022年12月31日广州中医药大学附属中山市中医院眼科收治的活动期TAO并发干眼症肝郁气滞证患者，共108例。其中，男48例，女60例；年龄40～76岁，平均年龄（56.50±1.62）岁；病程0.6～2.5年，平均病程（1.55±0.58）年。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，每组各54例。本研究符合医学伦理学要求并通过广州中医药大学附属中山市中医院医学伦理委员会的审核批准（批准号：2021ZSZY-LLK-233），且所有入组患者均签署了相关知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

(1)TAO诊断标准：参照文献[7]。患者有眼睑退缩，合并眼球突出、眼外肌受累、视神经病变和甲状腺功能异常4个特征中之一，则TAO的诊断成立。（2）活动期TAO判定标准：采用临床活动性分级评分（clinical activity score,CAS）评定，该量表包括以下7项内容：①自发性球后疼痛；②眼球运动时疼痛；③眼睑充血；④眼睑水肿；⑤结膜充血；⑥结膜水肿；⑦泪阜肿胀。每项1分，共7分，合计总分≥3分即可评定为活动期。（3）干眼症诊断标准：参照《中国干眼诊疗中心规范化建设专家共识（2021)》[8]。①患者主诉眼部干涩、视力下降或自觉眼部异物感等；②泪液分泌试验（Schirmer I test,SIT)<10 mm/5 min；③泪膜破裂时间（tear film break-up time,BUT)<10 s；④角膜荧光素染色（corneal fluorescein staining,FL）呈阳性。

1.2.2 中医辨证标准

参照《中医诊断学》[9]中的相关内容制定肝郁气滞证的辨证标准，临床症见：情志抑郁或性急易怒，喜叹息，胸胁或少腹胀痛、窜痛，纳呆腹胀，妇女可见月经不调，舌红，苔白或黄腻，脉弦涩。

1.3 纳入标准

(1)符合上述活动期TAO和干眼症的诊断标准；(2)中医证型为肝郁气滞证；(3)半年内未行糖皮质激素、免疫抑制剂以及放射等治疗；(4)半月内未使用非甾体消炎药及人工泪液治疗；(5)自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4排除标准

(1)其他疾病如近视、眼眶肿瘤（包括原发性、炎性假瘤）、眼部转移瘤等引起的突眼患者；(2)合并心脑血管疾病、肝肾疾病以及有甲亢危象倾向的患者；(3)妊娠期或哺乳期妇女；(4)对本研究所用药物过敏的患者；(5)依从性差，未按规定方案进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规治疗

2组患者均给予维持Graves病的常规治疗，包括限制吸烟、注意休息以及给予人工泪液滴眼等。

1.5.2 对照组

给予激素冲击疗法（注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注）治疗。用法：将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（国药集团容生制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20201215)500 mg加入5%葡萄糖溶液500 mL中，静脉滴注，每天1次，连续3 d。每4周进行1个循环冲击治疗，共进行3个循环冲击治疗，疗程为12周并复诊随访至6个月，期间不口服糖皮质激素。

1.5.3 观察组

在对照组的基础上联合使用自拟中药方剂疏肝健脾方治疗。方药组成：柴胡15 g、陈皮10 g、当归10 g、牡丹皮10 g、川芎10 g、香附10 g、枳壳15 g、白芍15 g、人参10 g、白术15 g、茯苓15 g、密蒙花15 g、鬼针草30 g、炙甘草5 g。上述中药均由广州中医药大学附属中山市中医院中药房提供。煎服法：每日1剂，用800 mL水煎成200 mL，分早晚两次温服。疗程为12周并复诊随访至6个月。

1.6 观察指标

(1）活动性：观察2组患者治疗前后CAS评分的变化情况。（2）突眼度：采用JY-YZ9突眼仪（京仪仪器设备有限公司生产）测量，重复3次，取平均值。（3）眼表疾病指数（ocular surface disease index,OSDI):OSDI评分包含12个条目，总分为100分，得分越高表示症状或不适感越严重[10]。（4）泪液分泌功能：①泪液分泌试验（Schirmer I test,SIT）：在结膜囊内外1/3的结合处，反折放置标有刻度的滤纸，指导患者维持闭目5 min后测量湿润长度，将滤纸保持在毫米的读数。②角膜荧光素染色（corneal fluorescein staining,FL）评分：观察角膜荧光素在裂隙灯钴蓝光下的染色情况，按上皮无着色、散点状、聚点状及片状着色分别计为0、1、2、3分，4个象限的着色分数相加结果与角膜严重损伤程度成正比。③泪膜破裂时间（tear film break-up time,BUT）：生理盐水沾湿荧光素钠眼科检测试纸后放置于患者下穹窿部结膜但不接触角膜，完成1次瞬目后在裂隙灯钴蓝光下观察，记录自最后1次瞬目后泪膜表面出现第1个黑斑的时间，检测3次取平均值。

1.7 疗效判定标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[11]制定疗效评价标准，分别于治疗前后对眼部干涩、白睛红赤、异物感、畏光、眼疲劳等5项症状，按严重程度分为无、轻度、中度、重度4级进行评分（分别计为0、1、2、3分），计算其症状积分；再根据治疗前后症状积分的变化情况评价疗效。显效：治疗后症状积分较治疗前下降≥70%，且FL呈阳性，SIT>10 mm/5 min,BUT>10 s；有效：30%≤治疗后症状积分较治疗前下降<70%,FL有所改善，SIT较治疗前增加，BUT较治疗前延长；无效：治疗后症状积分较治疗前下降<30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法

应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组患者基线资料比较

观察组54例患者中，男25例，女29例；年龄42～75岁，平均年龄（57.80±1.72）岁；病程0.80～2.50年，平均病程（1.65±0.68）年。对照组54例患者中，男23例，女31例；年龄40～76岁，平均年龄（56.50±1.83）岁；病程0.60～2.30年，平均病程（1.53±0.68）年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较

表1结果显示：治疗6个月后，观察组的总有效率为94.44%(51/54），对照组为74.07%(40/54），组间比较（χ2检验），观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 2组患者治疗前后CAS评分、OSDI评分、突眼度比较

表2结果显示：治疗前，2组患者的CAS评分、OSDI评分、突眼度比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的CAS评分、OSDI评分、突眼度均较治疗前降低（P<0.01），且观察组的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。

2.4 2组患者治疗前后泪液分泌功能比较

表3结果显示：治疗前，2组患者的泪液分泌功能指标SIT、FL评分和BUT比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的泪液分泌功能指标SIT、FL评分和BUT均较治疗前改善（P<0.01），且观察组的改善幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。

表1 2组活动期甲状腺相关眼病（TAO）并发干眼症患者临床疗效比较 

3、讨论

近年来，甲状腺相关眼病（TAO）并发干眼症临床上越来越得到重视，也是临床棘手问题。干眼症的发病机制复杂，是多种因素引起泪液质和量发生变化，导致泪膜稳定性下降，损伤眼表，从而引起眼睛干涩不适，甚至出现视力功能损害[12]。TAO是干眼症的危险因素之一[13]。TAO患者容易并发干眼症，严重影响患者的生活质量[14]。目前，针对TAO并发干眼症的治疗颇具挑战，因此，寻找有效的治疗方法很有必要。临床上西医对TAO并发干眼症的治疗主要包括激素冲击疗法、补充人工泪液以及必需的脂肪酸等，虽能使患者临床症状得到一定程度的减轻，但并不能很好地改善泪膜功能，继而导致临床治疗效果总体欠佳[15]。中医治病讲究整体观和辨证论治，在治疗TAO和干眼症等眼科疾病方面有其独特的理论见解[16]。中医学将干眼症归于“神水将枯症”“白涩症”和“干涩昏花”等范畴。《审视瑶函》[17]提出：“不肿不赤，爽快不得，沙涩昏矇，名曰白涩”。《黄帝内经·素问·宣明五气》云：“五脏化液……肝为泪”；“肝胆相照，泪如雨下”。中医认为，肝的生理功能主藏血、主疏泄，主升主动，在窍为目，在液为泪，泪液的生成和运行受肝气的影响。肝的疏泄功能障碍，疏泄不及而致气机郁滞，将导致肝的诸多生理功能受损，肝失条达，肝脏所藏精华物质无法上输于目，故而目病干涩。近代名中医陈如泉教授亦指出TAO的病标在目，病本于肝，与情志多相关，为肝不畅达，气滞郁结，郁久化热，治疗上可考虑疏肝解郁为重点[18]。  

表2 2组活动期甲状腺相关眼病（TAO）并发干眼症患者治疗前后临床活动性分级评分（CAS）、眼表疾病指数（OSDI）评分、突眼度比较   

表3 2组活动期甲状腺相关眼病（TAO）并发干眼症患者治疗前后泪液分泌功能比较

综合TAO并发干眼症与肝、脾关系密切的病机分析，中医辨证为肝郁气滞型TAO并发干眼症的患者，治疗上应以疏肝解郁、益气健脾、养血明目为法。杨颖等[19]报导了应用疏肝解郁法治疗肝郁气滞型干眼患者的临床效果良好；姚贤凤等[20]的研究也证实，疏肝健脾法联合中药导入治疗可有效改善干眼患者的症状。因此，本研究自拟疏肝健脾方治疗活动期TAO并发干眼症，其组方有柴胡、陈皮、当归、牡丹皮、川芎、香附、枳壳、白芍、人参、白术、茯苓、密蒙花、鬼针草、炙甘草等。其中，柴胡、陈皮、川芎、香附疏肝理气解郁，枳壳理气宽中，当归、牡丹皮、白芍补肝养血凉血，人参、白术、茯苓健脾益气祛湿，密蒙花清热养肝明目，鬼针草清热消肿，炙甘草补中益气、调和药性，全方诸药合用，共奏疏肝解郁、清热养肝润目、畅达肝气、健脾益气之功效，使得肝气条达，抑郁开解，阴津充沛，上润目窍，目珠顺滑，从而使干眼症状得以缓解。

本研究结果显示，治疗6个月后，观察组的总有效率为94.44%(51/54），对照组为74.07%(40/54），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；同时，观察组对临床活动性分级评分（CAS）、眼表疾病指数（OSDI）评分、突眼度及泪液分泌功能的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。提示在激素冲击疗法基础上联合疏肝健脾方治疗活动期TAO并发干眼症肝郁气滞证患者疗效更佳。考虑其原因，疏肝健脾方的功效可能与多个方面的调节作用相关。首先，疏肝健脾法可调节肝脾功能[18]。王紫艳等[21]基于“异病同治”理论探讨了丹栀逍遥散中柴胡、白芍、白术、茯苓等相关主要药物治疗干眼症和抑郁症的药理机制都是通过各种相同通路作用在靶点上而达到健脾养血、疏肝解郁功效。本研究的疏肝健脾方中，君药柴胡是一味苦、辛，性寒的中草药，归肝、胆、肺经，有疏肝解郁、和解表里之效。臣药当归、白芍、牡丹皮有护肝养血、缓急止痛之效，与柴胡配伍入药，可发挥疏肝解郁、补肝护肝、养血疏肝之效。佐药白术归脾、胃经，茯苓归心、肺、脾、肾经，白术和茯苓配伍，可起到健脾祛湿之效。诸药合用，使得该方具有调理肝脾功能、改善全身代谢紊乱、增加泪液分泌量和改善泪液稳定性的作用。其次，疏肝健脾法可以减轻炎症反应[22]。疏肝健脾方中的鬼针草和密蒙花两味中药起主要抗炎作用。网络药理学研究提示，鬼针草可能是通过对相关炎症因子基因的影响以及对相关信号通路的调控来起到减轻干眼症患者眼表炎症反应的作用[23]。密蒙花具有类雄激素效应，研究证实其可下调去势雄兔干眼结膜组织中的炎症因子表达，减少干眼症患眼周围组织的炎症，维持泪膜稳定，从而改善眼部干涩状态[24]。此外，疏肝健脾方还可通过疏肝解郁来改善眼睑功能、促进睑板腺通道恢复通畅等途径改善干眼症状。临床研究发现睑板腺导管阻塞型干眼症患者与肝郁气滞有关[25]。丹栀逍遥散为中医名方，具有疏肝健脾之功效。王庆金等[26]运用内服外敷丹栀逍遥散治疗睑板腺功能障碍性干眼临床效果显著。本研究自拟的疏肝健脾方与丹栀逍遥散一样，可起到疏肝解郁之效，同时可调控腺泡和腺管细胞的凋亡，促进泪液分泌以及稳定泪膜而改善干眼症状。然而，本研究仍存在一些不足，首先，本研究是单中心研究且样本量较小；其次，观察周期相对较短。因此，确切的结论仍需通过多中心、大样本量和延长观察周期的研究来加以证实。

综上所述，在激素冲击疗法基础上联合自拟疏肝健脾方治疗活动期TAO并发干眼症肝郁气滞证患者临床疗效确切，可有效减轻突眼度，延长泪膜破裂时间，增加泪液分泌，促进角膜上皮修复，改善视功能，提高生活质量，值得临床进一步推广应用。

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基金资助:中山市社会公益与基础研究项目(编号:2021B1073);

文章来源:白晶,王炜,黄仁棠,等.疏肝健脾法治疗活动期甲状腺相关眼病并发干眼症的临床研究[J].广州中医药大学学报,2024,41(04):917-922.