视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是目前继糖尿病视网膜病变之后全世界第二大致盲性视网膜血管疾病[1]｡ 临床上常根据阻塞的位置不同分为视网膜中央静脉阻塞( central retinal vein occlusion, CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO),前者的发病率是0.13%,后者的发病率是0.64%,虽然CRVO的发病率远低于BRVO,但其对患者视力的威胁更大,往往预后更差[2]｡ 目前RVO的发病机制尚不明确,静脉压力升高､血管痉挛､血管内皮细胞受损､血栓形成､血流速度减缓､血液高凝状态､炎症等都有可能引起RVO的发生[3]｡ 有 研 究 指 出 视 网 膜 静 脉 阻 塞 继 发 黄 斑 水 肿(macular edema secondary to retinal vein occlusion, RVO-ME)的病理生理机制主要是视网膜静脉血管阻塞,引起毛细血管静水压升高､毛细血管无灌注､视网膜组织缺血,导致眼 内 血 管 内 皮 生 长 因 子( vascular endothelial growthfactor, VEGF)和炎症因子过度表达导致了血-视网膜屏障的结构和功能受损,从而使血管渗漏,视网膜内和视网膜下液体积 聚 于 黄 斑 区,最 终 形 成 黄 斑 水 肿( macularedema, ME)[4],这 也 是RVO患 者 视 力 下 降 的 最 主 要原因｡随着RVO-ME发病机制的研究不断深入,目前临床上针对眼内VEGF和炎症因子水平升高主要采用玻璃体内注射抗VEGF药物或皮质类固醇激素类药物来治疗RVO-ME[5],然而,RVO-ME的联合治疗方案目前尚未达成共识｡ 本研究旨在雷珠单抗早期联合地塞米松玻璃体内植入剂与单独使用雷珠单抗治疗RVO-ME的疗效和安全性｡

1､对象和方法

1.1对象

回顾性队列研究｡ 选取2022-02 / 2023-02在山东第二医科大学附属医院眼科中心首次就诊,经过超广角激光扫描检眼镜( scanning laser ophthalmoscopy, SLO)､光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)或光学相干断层扫描血管成像( optical coherence tomographyangiography, OCTA)检查明确诊断为RVO-ME的患者62例64眼｡ 根据治疗方案不同将纳入患者分两组:单药治疗组32例34眼只接受雷珠单抗治疗[(3+按需(PRN)方案];联合治疗组30例30眼先注射雷珠单抗1次,3 wk后使用地塞米松玻璃体内植入剂(1+DEX方案)｡ 纳入标准:(1)年龄>18岁;(2)根据病史､临床表现､SLO检查明确诊断为RVO;( 3)经OCT或者OCTA明确诊断为ME(CRT>250 μm) ;(4)入组前被研究眼未行玻璃体腔注射抗VEGF药物或地塞米松玻璃体内植入剂治疗｡ 排除标准:(1)被研究眼有视网膜激光光凝或玻璃体切割手术史的患者;(2)被研究眼有其他可能引起视力下降或眼底改变的疾病史的患者;(3)被研究眼的屈光介质混浊无法达到一定质量要求的眼底检查的患者;(4)纳入标准前6 mo有任何威胁手术安全性事件发生的患者;(5)不能耐受手术操作的患者;(6)治疗过程中因为其他原因放弃当前治疗方案的患者｡ 本研究取得山东第二医科大学附属医院医学伦理委员会审查批准(批准号:wyfy-2024-ky-181),所有参与者及家属均知情并签署知情同意书｡

1.2方法

所有患者入组前均行全面眼科检查｡ 治疗前3 d常规加替沙星滴眼液滴眼,每日6次｡ 治疗前常规眼部消毒､聚维酮碘冲洗结膜囊､表面麻醉｡ 单药治疗组接受每月玻璃体腔内注射雷珠单抗0. 05 mL( 10 mg / mL)1次,连续3 mo,每月复诊;联合治疗组先进行1次玻璃体腔内注射雷珠单抗0.05 mL (10 mg / mL),治疗后3 wk给予地塞米松玻璃体内植入剂0.7 mg治疗(1+DEX方案)｡术毕指测眼压较高者前房穿刺放出少量房水;结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏｡ 所有患者术后均使用加替沙星滴眼液滴眼,每日4次,连用7 d｡所有患者治疗后随访至少12 mo,记录患者治疗前,治疗后3 wk(联合治疗组患者未注射地塞米松玻璃体内植入剂), 3､6 mo,末 次 随 访 时 的 最 佳 矫 正 视 力( bestcorrected visual acuity, BCVA)､眼压( intraocular pressure,IOP)､视网膜中央厚度(central retina thickness, CRT)及黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone, FAZ)面积､视网膜深层血管复合体(deep retinal vascular complex, DVC)层面的黄斑区血流密度(macular vascular density, MVD),随访期间注射次数及相关并发症｡ME加重或复发再次治疗标准:CRT超过250 μm或BCVA降低≥5个Snellen字母和/或CRT增加> 50 μm｡单药治疗组如果达到再次治疗标准,则玻璃体腔内再注射雷珠单抗1次0.05 mL(10 mg / mL)｡ 联合治疗组如果达到再次治疗标准,则再注射地塞米松玻璃体内植入剂0.7 mg 1次[如果距注射地塞米松玻璃体内植入剂未超过3 mo者,则改为玻璃体腔内再注射雷珠单抗1次0.05 mL(10 mg / mL)]｡统计学分析:使用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析｡ 采 用Kolmogorov - Smirnov检 验 数 据 正 态 性,采 用Bartlett检验方差齐性,符合正态分布且方差齐性的计量资料使用均数±标准差表示,两组间比较采用采用独立样本t检验,重复测量数据采用重复测量的方差分析,进一步两两比较采用LSD-t法;不符合正态分布的计量资料使用M(P25 ,P75 )表示,两组间比较采用秩和检验｡ 计数资料以眼(%)表示,采用Fisher确切概率法检验｡ 以P <0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1两组患者治疗前一般资料比较

两组患者治疗前一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表1｡

2.2两组患者治疗前后BCVA比较

两组患者治疗前后BCVA比较差异有统计学意义(F组间= 3.71,P组间= 0.0056;F时间= 34. 23, P时间< 0. 001; F组间×时间= 3. 27, P组间×时间=0.0173),进一步两两比较结果见表2｡ 治疗6 mo时联合治疗组BCVA字母数增加最明显,与治疗前相比平均增加34.00个字母｡ 末次随访时BCVA较基线提高20个字母数的百分比分别为43%(联合治疗组13 / 30)和32%(单药治疗组11 / 34),两组患者治疗不同时间BCVA提高的字母数比较见图1｡

2.3两组患者治疗前后CRT比较

两组患者治疗前后CRT比较差异有统计学意义( F组间= 13.64,P组间< 0.001;F时间= 123. 82, P时间< 0. 001; F组间×时间= 9. 56, P组间×时间<0.001),进一步两两比较见表3｡

2.4两组患者治疗前后FAZ面积比较

两组患者治疗前后FAZ面积比较差异均无统计学意义(F组间= 0.12,P组间=0.7279;F时间= 1.38,P时间= 0.2397;F组间×时间= 0.03,P组间×时间=0.9984),见表4｡

2.5两组患者治疗前后DVC层MVD比较

两组患者治疗前后DVC层MVD比较差异均有统计学意义( F组间=35.64, P组间< 0. 001; F时间= 64. 23, P时间< 0.001; F组间×时间=10.54,P组间×时间<0.001),进一步两两比较见表5｡2.6两组患者注射次数和总费用比较 在随访期间,联合治疗组中8眼再行1次雷珠单抗注射,9眼再行1次地塞米松玻璃体内植入剂注射,1眼再行2次雷珠单抗注射,1眼再行1次雷珠单抗注射及1次地塞米松玻璃体内植入剂注射｡ 单药治疗组中4眼再行1次雷珠单抗注射,1眼再行2次雷珠单抗注射,10眼再行3次雷珠单抗注射,1眼再行4次雷珠单抗注射,4眼再行5次雷珠单抗注射,7眼再行6次雷珠单抗注射｡ 联合治疗组注射次数为2.7±0.6次,单药治疗组为6.0±2.2次,两组比较差异有统计学意义(t = -8.022,P<0.001);联合治疗组总花费人民币为9780.0±2449.8元,单药治疗组为12735.2±4533.1元,两组比较差异有统计学意义(t = -3.182,P= 0.002)｡2.7两组患者治疗后并发症情况 治疗后1 d ,联合治疗组4眼(13%)出现高眼压( IOP≥25 mmHg),其中2眼临床观察3 d后眼压恢复正常,余2眼在应用酒石酸溴莫尼定滴眼液每日2次,连用4 d后眼压在1 wk内达到正常水平;单药治疗组有3眼(9%)出现高眼压,临床观察3 d后眼压恢复正常｡ 两组眼压升高患眼眼压均低于35 mmHg,两组患眼高眼压发生率比较差异无统计学意义( P =0.697)｡ 联合治疗组治疗10 mo后发生白内障加重4眼(13%),其中2眼接受白内障手术治疗;单药治疗组治疗10 mo后发生白内障加重4眼(12%),其中1眼接受白内障手术治疗｡ 两组患者白内障加重发生率比较差异无统计学意义(P= 1.000)｡ 随访期间两组患者均无玻璃体积血､眼内炎､视网膜脱离等不良反应发生,均未观察到全身不良事件｡

图1两组患者治疗不同时间BCVA提高的字母数比较

表1两组患者治疗前一般资料比较

表2两组患者治疗前后BCVA比较

表3两组患者治疗前后CRT比较

表4两组患者治疗前后FAZ面积比较

表5两组患者治疗前后DVC层MVD比较

3、讨论

抗VEGF药物现已成为RVO-ME治疗的一线方案,用于RVO-ME的抗VEGF药物包括多个类别,有单克隆抗体类(例如雷珠单抗和贝伐珠单抗)和融合蛋白类(例如阿柏西普和康柏西普),本研究中选用的雷珠单抗以其较高的安全性､较强的普适性和有效性,已被广大临床医生和患者所接受｡ 然而,并非所有患者对雷珠单抗等抗VEGF药物都敏感,对于这些患者,可使用皮质类固醇激素类药物治疗[6]｡ 地塞米松玻璃体内植入剂作为新一代玻璃体内糖皮质激素制剂,因其可生物降解､不含防腐剂､可长期(3-6 mo)持续向玻璃体腔内分泌低剂量地塞米松的特点,在RVO-ME治疗中已被接受,且对于孕妇和心脑血管系统疾病患者而言更具优势[7]｡ 但激素类药物仍然存在眼压增高和白内障进展等不良反应[8]｡雷珠单抗和地塞米松玻璃体内植入剂在RVO-ME的治疗中各有优势又各具局限性,故寻找一种最优化的联合治疗方案迫在眉睫｡Singer等[9]率先在2012年开始相关研究,他们在RVO-ME患者接受1次抗VEGF药物治疗后2 wk开始使用地塞米松玻璃体内植入剂治疗｡ 而Nagpal等[10]选择同时进行抗VEGF药物和地塞米松玻璃体内植入剂的治疗｡ 研究结果表明,在6 mo的跟踪观察期间,超过90%的患者得到了显著的视力恢复和黄斑水肿的明显减退｡ 之后一些研究者也得出了相似的结果,这说明了联合用药是切实可行的｡ 朱晶等[11]选取雷珠单抗单药治疗后2 wk CRT≥300 μm的患者纳入研究,联合治疗组改为使用地塞米松玻璃体内植入剂,单药治疗组仍继续按3+PRN方式行雷珠单抗注射治疗｡ 以上研究方案较为严谨完善,但我们认为在药物的选择和联合治疗方面具有更佳的时机｡ 根据我们的临床经验,雷珠单抗是目前针对RVO-ME的一线药物,但其有效期达不到厂家所宣传的4 wk,而是在3 wk左右开始衰减,这恰恰是大部分患者黄斑水肿复发的时机,因此我们选择在第3 wk开始联合治疗｡ 相比于起始联合､第1 wk或第2 wk联合的方案,第3 wk联合可以尽最大可能发挥抗VEGF药物的效力,在减轻患者经济压力的同时还能减少有创操作次数,降低有创操作带来的风险;而相比于第4 wk甚至更迟的联合方案,第3 wk联合可以及时填补眼内药物浓度的空窗期,在黄斑水肿即将复发之际给予足够的治疗,消除患者因为视力下降､黄斑水肿复发导致对疾病的恐惧,提高患者依从性｡

本研究中,在治疗6 mo及末次随访时,单药治疗组BCVA显著低于联合治疗组,结合患者的CRT和DVC层MVD等结果综合分析,推测是雷珠单抗单药治疗不足以应对RVO-ME患者眼内的炎症因子所致,提示雷珠单抗单药治疗方案在控制慢性期炎症反应方面存在局限性｡两组对于CRT的降低均作用明显,且在3 mo内无明显差异｡ 但在治疗6 mo及末次随访时,联合治疗组CRT显著低于单药治疗组｡ 单药治疗组的CRT在第3 mo降至最低后,于治疗6 mo及末次随访时出现回升,而联合治疗组CRT自治疗后3 wk起持续下降,Winegarner等[6]研究也显示类似结果,推测其原因:(1)部分患者对雷珠单抗不敏感;(2)在RVO-ME的病程后期,眼内的VEGF水平已降至正常水平,此时炎症因子是ME形成的主导因素,而雷珠单抗单药治疗不足以消除这些炎症因子导致病情反复甚至加重｡

本研究结果也发现,两组患者治疗前后的FAZ面积差异均无统计学意义,但FAZ面积的变化结果仍有争议[12-13]｡ 有研究发现地塞米松玻璃体内植入剂可直接作用于DVC层组织,抑制该层产生的炎症因子,调节血-视网膜屏障的功能,对视功能的提高尤为重要[14],本研究的结果也表明联合治疗组的DVC层MVD在治疗后3､6 mo及末次随访时显著高于单药治疗组｡推测这是因为地塞米松玻璃体内植入剂的抗炎作用使得原本受炎症刺激痉挛的小血管得到舒张,从而提高了血流密度｡Singer等[9]和朱晶等[11]研究中发现联合治疗组患者视力改善优于单药治疗组,这与本研究结果类似,表明抗VEGF药物联合地塞米松玻璃体内植入剂的联合方案在疗效方面优于抗VEGF单药治疗方案｡RVO-ME的发病机制较为复杂,涉及VEGF水平升高､炎症反应､血-视网膜屏障破坏等多个方面[4]｡ 抗VEGF单药治疗主要针对VEGF途径,而地塞米松等皮质类固醇药物具有广谱的抗炎活性,可抑制多种炎性细胞因子的产生,降低血管通透性,起到调节炎症反应､稳定血-视网膜屏障功能的作用｡二者联合使用能够从不同角度针对RVO-ME的发病机制进行干预,发挥协同作用｡ 李洁琼等[15]还指出,Müller细胞在RVO-ME的病理过程中具有重要作用,Müller细胞在缺氧和炎症环境下被激活后,不仅通过上调VEGF表达参与新生血管形成,还会释放白细胞介素- 6( Interleukin - 6,IL-6)､IL-8等炎症因子及神经毒性物质加剧血-视网膜屏障破坏｡ 这解释了本研究中单药治疗组在治疗后6 mo疗效下降的现象,即当病程进入慢性期,炎症因子逐渐取代VEGF成为主导因素时,单纯抗VEGF治疗难以完全抑制Müller细胞介导的级联炎症反应｡ 而地塞米松玻璃体内植入剂通过广谱抗炎作用可有效阻断Müller细胞的异常活化,这可能是联合治疗组在6 mo后疗效持续优于单药治疗组的重要机制｡ 另外,抗VEGF药物(如雷珠单抗)虽然起效快,但半衰期短,需要频繁注射以维持有效药物浓度｡ 地塞米松玻璃体内植入剂是一种长效的糖皮质激素缓释型药物,在玻璃体腔内维持有效的药物浓度可达3-6 mo｡ 联合治疗结合了两者的优势,在抗VEGF药物作用逐渐减弱时,地塞米松玻璃体内植入剂持续发挥作用,填补药物浓度空窗期,能够更持久地控制黄斑水肿,减少复发｡相比与既往研究[9-11],本研究在联合治疗方案的时机选择方面颇具新颖性,提出根据临床经验,雷珠单抗在3 wk左右效果开始衰减,此时大部分患者黄斑水肿易复发,故选择在第3 wk开始联合治疗｡ 在评价指标的多样性方面,也对多项既往类似研究[5,7-12,14,16]有所补充,除了观察BCVA､CRT等常规指标,增加了FAZ面积､DVC层MVD两项指标来综合评价治疗效果,致力于使研究结果能够更全面地反映联合治疗方案对视网膜结构和功能的影响｡本研究仍存在些不足之处,因样本量过少未分亚组比较不同类型RVO患者在治疗中的疗效差别,在今后的研究中需增加样本量,依据RVO的不同类型进行亚组分组探究｡ 本研究为单中心研究,地域局限性明显｡ 但研究结果仍提示值得进一步开展多中心､大样本量､长期随访的临床研究,为临床治疗RVO-ME探索更加科学､安全､经济的联合给药方案｡

综上所述,联合治疗和单药治疗均对RVO-ME患者有显著的治疗效果并提高视力,但第3 wk联合治疗方案相比雷珠单抗单药治疗方案更能显著提高患者视力,减轻黄斑水肿,并且可有效减少注药次数及治疗总费用,为RVO患者的临床治疗方案提供了一种新的更经济有效的选择｡CRT和DVC层MVD是评价RVO-ME患者预后的可靠指标｡

参考文献:

[4]雍红芳,戚卉,吴瑛洁,等.视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿发病机制及黄斑水肿影响视功能的研究进展.国际眼科杂志, 2019,19(11):1888-1891.

[11]朱晶,吴超琼,肖泽锋.玻璃体腔注射雷珠单抗联合地塞米松缓释剂治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿.国际眼科杂志, 2024,24(1):117-121.

[12]邹勤.地塞米松玻璃体内植入剂与抗VEGF药物治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效对比观察.川北医学院, 2022.

基金资助:潍坊市卫生健康委科研项目(No.WFWSJK-2024-109)~~;

文章来源:王超凡,丁术梁,杨军兴,等.雷珠单抗早期联合地塞米松玻璃体内植入剂治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿[J].国际眼科杂志,2025,25(04):644-649.