2022年全球现有存活的HIV/AIDS患者约3 900万人，当年新发130万人，约有63万人死于艾滋病[1]。中国2022年现有存活的HIV/AIDS患者122.3万例，当年新报告HIV/AIDS患者超过10万例[2]。结核病（Tuberculosis,TB）位列全球死因第13位，是HIV/AIDS患者的头号杀手[3]。2021年全球估计有1 060万例新发TB患者，其中160万例死亡[4]。2020-2021年，TB死亡人数近20年以来连续两年出现了增加[5]。

艾滋病严重危害人类健康，病死率高。TB是艾滋病最常见的机会性感染。两病并存时临床表现复杂，临床诊断困难，而抗TB药物与抗HIV药物间互相影响、不良反应叠加等因素使得治疗上面临巨大的挑战。本文就HIV-结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）共感染的流行病学及综合治疗等方面的最新进展加以综述。

1、HIV-MTB共感染的危害

HIV/AIDS患者感染MTB后更有可能发展成TB，有研究表明，HIV是MTB潜伏感染发展成TB的独立危险因素[6]。2021年全球新发的TB患者中6.7%为HIV阳性，死亡的160万例患者中约18.7万例为HIV阳性[4]。在全球范围内，HIV-MTB共感染率存在明显的地区差异[7]：如非洲和拉丁美洲分别达到31.25%、25.06%，而亚洲、欧洲和美国分别为17.21%、20.11%和14.84%；在中国，将近30%的艾滋病患者合并TB[8]。2019年，我国利福平耐药TB(Rifampicin,R;Resistant,R;RR-TB）、耐多药（Multidrug-resistant,MDR)-TB新发病例为6.6万人[9]。耐药TB在治疗上存在疗程长、不良反应多、服药依从性差等问题，尤其是HIV-MTB共感染者的TB耐药机会增加，治疗难度大，使本来就难以控制的TB疫情雪上加霜。

HIV/AIDS患者由于免疫功能下降，感染了MTB后发展成TB的概率大大增加。宿主感染MTB后，HIV阴性者只有5%的机会发展成为TB，而HIV/AIDS患者TB的年发生率高达10%[10]。。这部分患者如果没有得到及时的诊治，将增加HIV/AIDS患者的死亡风险。HIV破坏了宿主免疫系统，使MTB容易发生播散性感染[11]，形成血行播散型肺结核、肺外结核、结核性脑膜炎或脑炎等，因此，TB一定程度上缩短了HIV/AIDS患者的平均期望寿命。MTB感染还会对HIV的免疫反应产生负面影响，加速从HIV感染到艾滋病的进展，其具体机制尚不清楚[12]。研究显示，MTB和HIV共享解剖学储存库（如肺），并认为TB患者存在有利于HIV感染的微环境[13]。事实上，活动性TB与CD4细胞加速损失和机会性感染风险增加有关[14]。

2、HIV-MTB共感染的综合治疗

目前，艾滋病仍然是无法治愈的慢性传染病，c ART使艾滋病的治疗进入了全新时代。但是，HIV-MTB共感染患者依然面临TB耐药率高、治疗效果差、病死率高等问题[15]。c ART最佳时机、抗结核治疗方案和疗程仍在探索之中。因此，HIV-MTB共感染时需要采取综合治疗措施，包括：一般治疗、抗病原微生物治疗、免疫治疗、外科治疗等，还要关注药物之间的相互作用等问题。

2.1一般治疗

对于排菌的HIV合并TB患者需与未患结核的艾滋病患者隔离，艾滋病病房中的结核患者区域应经常用紫外线消毒等措施进行感染控制[16]。个案管理模式从服药依从性、情绪管理等多个维度提高患者认知水平，改善自我管理能力，有利于患者消除自卑、焦虑和抑郁[17]。营养不良与TB的发病密切相关，对于病情较重的HIV-MTB共感染者应加强对症治疗、营养支持治疗和行为干预[18,19]，营养支持小组可利用互联网技术对患者进行系统化、标准化干预，提高患者的营养干预效果[20]。此类患者对治疗自信心不足，需要更多的人文关怀与社会救助[21]。研究显示，是否提供关怀救助、是否患有TB对HIV/AIDS患者的生存时间有影响[22]。WHO指南推荐，预防性抗结核治疗应作为HIV感染综合治疗及管理的一部分，予以推广[23]。

2.2抗结核治疗

2.2.1抗结核治疗方案及策略

HIV-MTB共感染者的抗结核治疗原则上与HIV阴性结核患者相同，但要注意抗结核药物与抗病毒药物之间的相互作用。治疗前应进行药物敏感性检测。初治结核患者属耐药低危人群，对利福平的耐药率低，抗结核治疗方案的制定需要综合表型耐药结果和临床疗效。复治结核患者可根据原方案、患者依从性、不良反应发生情况等综合判断，决定是否更换治疗方案，并根据药敏结果调整抗结核药物[24]。

1)R敏感的TB治疗：治疗原则是尽量选择一线抗结核药物，即选择含有异烟肼（Isoniazid,H）、R或利福布汀（Rifabutin,B）、乙胺丁醇（Ethambutol,E）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide,Z）的方案，推荐使用固定剂量复合剂。单耐药R敏感TB：继续期至少选择3种有效的一线抗结核药物，单耐H者选择左氧氟沙星（Levofloxacin,Lfx),Z全程使用[25]。

2)RR-TB的治疗：分长程和短程治疗。长程治疗又分为标准化和个体化方案，推荐使用标准化治疗方案；广泛耐药TB的治疗以个体化方案为主。上述治疗具体方案与HIV阴性TB相同，但合并HIV的肺外TB不宜使用短程方案。WHO2022年的指南建议6个月贝达喹啉（Bedaquiline,Bdq）、普瑞玛尼（Pretomanid,PA-824）、利奈唑胺（Linezolid,Lzd）和莫西沙星（Moxifloxacin,Mfx）方案（BPa LM）和9个月全口服方案[26]，适用于MDR/RR-TB。9个月全口服方案强化期的药物有Bdq、Mfx或Lfx、乙硫异烟胺或Lzd、大剂量H、E、Z和氯法齐明（Clofazimine,Cfz），继续期为Mfx或Lfx、E、Cfz和Z，本方案适用于不适合BPa LM方案且对氟喹诺酮类药物无耐药的MDR/RR-TB患者。

2.2.2抗结核治疗疗程

1)R敏感或R耐药性未知TB：采用强化期HREZ 2个月+继续期HR 4个月的短程化疗方案；H耐药者疗程6～9个月；结核性胸膜炎疗程9个月；血型播散性肺结核、气管支气管结核、肺结核合并糖尿病等疗程12个月；肺外结核者，强化期HREZ 2个月，继续期HRE治疗至最长疗程为准[16]。HIV/AIDS患者可以用B代替R。对于一线抗结核药物敏感的HIV阴性肺结核，一项多中心研究显示，2个月Mfx/利福喷汀（Rifapentine,Rt）/H/Z+2个月Mfx/Rt/H方案，与传统的标准6个月治疗方案疗效相当[27]。本方案的有效性和安全性尚需在HIV阳性肺结核患者中进一步验证。

2)RR-TB：长程方案疗程18～20个月，短程方案是固定组合的标准化方案，强化期4～6个月，继续期5个月，但不适用于HIV感染合并肺外结核患者[16]。

2.3 c ART

2.3.1 c ART时机

对于HIV-MTB共感染者应尽早启动c ART，建议在抗结核治疗后2周内进行。如果是HIV阳性孕妇合并活动性TB，则更应及早进行c ART。对于结核性脑膜炎或脑炎患者，WHO建议最好在抗结核治疗后的4～8周再进行c ART[28]。

2.3.2 c ART方案及策略

抗病毒药物大约有7大类50多种，c ART方案基本上是2个NRTIs联合第二类药物，这些方案均适用于HIV-MTB共感染患者。R是最强的细胞色素P450系同工酶CYP 3A强力诱导剂，可以使部分抗病毒药物代谢加快，血药浓度降低，使用时要特别注意。研究显示，EFV 400 mg可以用于含R方案的HIV-MTB共感染患者，疗效与600 mg相当[29]。EFV和B联用时后者的剂量需增加到450 mg/天。NVP不推荐与R联用。多拉韦林（Doravirine,DOR）具有耐药屏障高、对血脂影响小的特点，非劣效于含EFV方案，已被美国卫生和人力服务部（DHHS）指南列入次优推荐药物[30]。有研究证实，DOR与艾诺韦林不能与R合用[31]。利托那韦（ritonavir,r）和考比司他（cobicitat,c）是细胞色素P450系同工酶CYP 3A强力抑制剂，使通过这些酶介导的药物代谢减慢，增加这些药物的血药浓度，因此，带有这些激动剂的药物如LPV/r、艾维雷韦（Elvitegravir,EVG）/c均不宜与R合用。R与拉替拉韦（Raltegravir,RAL）、多替拉韦（Dolutegravir,DTG）合用时，后两者的剂量加倍。B的酶诱导作用比较温和，诱导效力只有R的40%，与DTG合用时，后者不需要改变剂量；不推荐B与EVG/c、比克替拉韦（Bictegravir,BIC）合用，B与LPV/r合用时，B改为0.15克/天。Rt亦不推荐与DOR、EVG/c、BIC合用[32]。膜融合抑制剂艾博韦泰（Albuvirtide,ABT）联合其他抗HIV药物可用于其他多种c ART药物治疗失败者。有研究显示，ABT+DTG治疗住院伴有多种合并症（其中肺结核占12.26%）的初治艾滋病患者，能快速降病毒载量，改善免疫功能[33]。

2.4免疫治疗

免疫治疗是利用生物学、物理学、化学等手段调节机体紊乱的免疫功能，达到防病治病的目的。分为免疫增强治疗和免疫抑制治疗。TB的发生、发展与宿主针对MTB的免疫反应密切相关。TB患者细胞免疫功能下降，表现在CD4细胞绝对数、CD4/CD8比值均降低，还有干扰素（IFN)-γ、白介素（IL)-2和IL-12等都参与了免疫调节[34]。因此，辅助免疫治疗成为优化TB治疗的新思路[35]。目前治疗药物主要分为以下几类：疫苗类药物、细胞因子、抗体、免疫调节剂及其他药物。对于HIV-MTB共感染者，除了及时给予c ART和抗结核治疗外，可以考虑辅助免疫治疗，如结核菌DNA疫苗、白介素、母牛分枝杆菌菌苗[36]等。这些辅助治疗有一定的效果，但也有很多问题亟待解决，如给药剂量和时间不统一、疗效评价指标过于单一、治疗费用高、部分药物缺乏严格科学的多中心随机对照试验等。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的免疫疗法是针对HIV的包膜构建CAR-T细胞，可以提高HIV感染后的适应性免疫反应，疗效显著[37]。广谱中和抗体在HIV初始感染或者未感染人群中具有良好的耐受性，但在经治人群的研究中出现了停药后病毒载量的反弹[38]。雷公藤可抑制HIV感染者的免疫激活，使其CD4细胞明显增加，可作为免疫重建失败者的辅助治疗[39]。这些治疗是从功能性治愈或减少炎症反应方面降低HIV对人体的危害，从而间接降低TB的发生率。

2.5结核相关免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS）的治疗

结核相关的IRIS是指HIV/AIDS患者在c ART后数周内出现具有结核特征的机会性感染，或者结核复发或加重，分为治疗矛盾型IRIS和暴露型IRIS。轻度的矛盾型IRIS可以不停用抗结核和c ART，适当给予非甾体类解热镇痛药物即可，症状明显的IRIS可使用糖皮质激素进行治疗[40]。有化脓性淋巴结炎、皮肤或内脏冷脓肿者可穿刺或切开排脓。

2.6外科治疗

c ART使HIV/AIDS患者生存期的延长，艾滋病相关的手术也会越来越多，TB也是其中之一。近年来，基于认知的提高、经验的积累、医疗技术的进步，越来越多的医院、医生开展HIV感染相关手术，并取得良好的效果[41]。有研究证实，约5%的肺结核和约70%的肺外结核需要手术治疗，手术适应证及手术方式与普通TB患者无差异，CD4细胞是手术时机选择的重要依据，个体化治疗能有效减少术后并发症[42]。

综上，随着c ART的广泛开展，艾滋病已经变成可防可治的慢性传染病，在其一生中，TB始终如影随形。HIV-MTB共感染者的治疗包括多个方面，需要综合考虑，特别是多学科诊疗模式的广泛开展，使患者得到全面、精准的个体化治疗，达到延长寿命和改善生活质量的实际效果。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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基金资助:“十三五”国家科技重大专项(2017ZX10202101-001-006,2018ZX10715-008-002);上海市科委医学创新研究专项重大项目(21Y31900400)~~;

文章来源:蒙志好,吕建楠.HIV/AIDS患者合并结核分枝杆菌感染综合治疗进展[J].中国艾滋病性病,2024,30(01):94-97.