探索噻拉米特合成工艺的改良

2020-09-15 318 上传者：管理员

摘要：目的合成噻拉米特对其合成工艺进行优化。方法以5-氯-2(3H)-苯并噻唑啉酮、溴乙酸乙酯、2-哌嗪基-1-乙醇为起始原料,通过取代、水解、酰胺化反应得到目标化合物噻拉米特。结果经过3步反应以23.96%的总收率得到噻拉米特,结构经过1HNMR及MS确证。结论该路线优化了实验条件,为工业化应用提供了实验基础。

关键词：
化工工业
合成
噻拉米特
工艺优化
有机化工
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噻拉米特化学名4-[(5-氯-2-氧代-3-苯并噻唑啉)乙酰基]哌嗪-1-乙醇,俗称氯噻哌醇、羟哌苯噻酮、羟哌苯酮等,属于5-氯苯并噻唑啉酮类衍生物[1],是日本藤泽制药有限公司于20世纪80年代开发的解热镇痛抗炎药[2]。该药被证实具有抑制血小板聚集的作用,同时还具有抗过敏和治疗支气管哮喘的作用[3]。噻拉米特的抗炎作用优于羟基保泰松、苄达明,镇痛作用与苄达明相同[3]。本研究对塞拉米特的合成反应条件进行优化,以提高收率。

1、仪器与试剂

化合物熔点经BUCHI熔点仪(瑞士)测定,1H-NMR核磁共振氢谱BrukerAV-500spectrometer核磁共振仪(TMS为内标,瑞士Bruker公司)测定。质谱AdvionExpressionsCMS(美国Advion公司)测定。薄层层析板(安徽良辰硅源材料有限公司)。溴乙酸乙酯,5-氯-2(3H)-苯并噻唑啉酮,甲磺酰氯,N-羟基苯并三氮唑[AR(沪试),≥99.0%,麦克林化学试剂有限公司];其余试剂均为市售分析纯,使用时根据需要进一步纯化。

2、方法与结果

2.1合成工艺

2.1.12-[5-氯-2-氧代-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯的合成

5-氯-2(3H)-苯并噻唑啉酮27.91g(0.15mol),无水碳酸钾20.72g(0.15mol),150mL丙酮,依次加入到500mL反应瓶中。室温搅拌下向其中滴加溴乙酸乙酯27.61g(0.165mol),升温至55℃搅拌回流7.5h,反应结束后自然冷至室温。将反应液中倒入500g碎冰中,搅拌,抽滤,滤饼水洗至中性,干燥得白色固体36.61g。产率:90.05%,熔点:110.7～111.0℃(熔点:115.0～116.0℃[4])。

2.1.22-[5-氯-2-氧代-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸合成

4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯20.25g(0.075mol),甲醇200mL加入到500mL的茄形瓶中。冰浴中搅拌下将13.2g(0.0825mol)质量分数25%的氢氧化钠水溶液缓慢滴加到反应瓶中,加毕升温至70℃,回流反应5.5h。反应结束后减压蒸除溶剂,加水溶解剩余固体,过滤除去不溶物,搅拌下向滤液中缓慢滴加入浓盐酸,调至pH=2,静止过夜。抽滤,滤饼用少量水洗涤,45℃鼓风干燥,得白色固体16.47g。产率:90.35%,熔点:246.0～246.3℃(熔点:250.0～251.0℃[4])。

2.1.31-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑的合成

N-羟基苯并三氮唑25g(0.185mol),二氯甲烷250mL,30mL三乙胺依次加入到500mL反应瓶中。在冰盐浴下搅拌将其溶解,待温度降到0℃,向其中缓慢滴加溶于23mL二氯甲烷的21.75g(0.19mol)的甲磺酰氯,搅拌反应5.5h,减压蒸除溶剂。加入125mL水,乙酸乙酯萃取(30mL×3),分出乙酸乙酯层,无水硫酸镁干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,干燥,得白色固体31.1g。产率:78.92%,熔点:90.1～92.0℃(熔点:90.0～92.5℃[5])。

2.1.4噻拉米特的合成

将5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸15.06g(0.062mol),三乙胺8.5mL,150mL二氯甲烷依次加入到250mL反应瓶中。待瓶中固体溶解,在室温条件下加入1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑13.2g(0.062mol),搅拌反应2.5h后,向瓶中加入1-(2-羟基乙基)哌嗪7.81g(0.060mol)。在室温下搅拌下反应36h后,将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,分出二氯甲烷层,加无水硫酸镁干燥。抽滤,减压蒸除二氯甲烷,柱层析分离得到4-[(5-氯-2-氧代-3-苯并噻唑啉)乙酰基]哌嗪-1-乙醇,展开剂比例为甲醇∶二氯甲烷=1∶19,得白色固体产物6.28g。收率:29.45%,熔点:147.6～148℃(熔点:155.0～156.0℃[6])。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.35(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.15(dt,J=8.3,1.6Hz,1H),7.03(t,J=1.5Hz,1H),4.72(d,J=1.2Hz,2H),3.64(m,8H),2.64～2.58(m,2H),2.54(t,J=5.0Hz,2H);MSm/z356.1[M+1]+。

2.2影响因素试验

温度对4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯合成的影响见表1,可以看出当反应温度在55℃,反应的收率最高,并且反应时间最短。

温度对5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸合成的影响见表2,当温度在70℃,收率最高,反应时间最短。

投料比对噻拉米特合成的影响见表3,5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸与1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比在1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3时,收率并无显著提高,所以以5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸与1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比为1∶1.1时为最优比例。

表1温度对4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯合成的影响

表35-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸与1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比对收率的影响

3、讨论

本实验合成塞拉米特的条件为4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯的合成温度为55℃,反应时间为7.5h时,收率最高为90.05%;5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸合成温度为70℃,反应时间为5.5h时,收率最高为90.35%。噻拉米特的合成中5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸与1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比为1∶1.1时,反应时间为36h,收率最高为29.45%。合成塞拉米特的总收率为23.96%。

参考文献：

[2]姚蕾,沈建民,陈华,等.噻拉米特的合成[J].医药工业,1987,18(1):23-24.

尹树铸,葛泽楠,周文玉,郭书含,黄苏蕾,昌盛.噻拉米特合成工艺的优化[J].吉林医药学院学报,2020,41(05):338-340.