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盐酸氨溴索联合噻托溴铵治疗老年慢性阻塞性肺疾病的临床观察
摘要：目的 观察应用盐酸氨溴索联合噻托溴铵治疗老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的临床疗效。方法 选取165例在2019年8月至2020年12月于镇平县第二人民医院确诊的老年COPD患者，通过随机数表法平均分为三组，其中盐酸氨溴索组(A组)、噻托溴铵组(B组)以及两种药物联合治疗组(C组)各55例。A组使用盐酸氨溴索治疗，B组使用噻托溴铵治疗，C组使用盐酸氨溴索联合噻托溴铵治疗。在行1周治疗后，对比三组患者临床疗效，分别比较三组患者治疗前后肺功能、血清以及痰液中炎症因子水平变化，以及三组患者试验相关药物有无产生不良反应及其发生率差异。结果 C组治疗有效率明显高于A、B两组，差异具有统计学意义(P <0.05)。治疗后三组肺呼气功能指标[第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第一秒钟用力呼气容积与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)]水平均较治疗前升高，且C组高于A、B组，差异均有统计学意义(P <0.05)。治疗后三组痰液和血清炎症因子[白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平较治疗前均下降，且C组低于A、B组，差异均有统计学意义(P <0.05)，三组不良反应发生率差异无统计学意义(P> 0.05)。结论 盐酸氨溴索联合噻托溴铵治疗可以显著改善老年COPD患者的肺功能，减轻肺部炎症，疗效比单独用药更佳。
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种主要以老年人为患病群体的呼吸系统疾病，老年人由于身体机能、免疫力以及药物吸收能力下降，漫长的病程和不良预后使得患COPD后致死率较高。COPD病理表现为气道、肺实质等部位的慢性炎症[1]，临床上主要使用支气管扩张剂、糖皮质激素、抗胆碱能药物等，其中盐酸氨溴索作为一种黏液溶解剂，可以发挥祛痰、润滑呼吸道等作用；噻托溴铵作为一种抗胆碱能药物，可以有效改善肺通气功能[2]。为提供更多二者联合应用临床诊治证据，本研究观察老年COPD患者对盐酸氨溴索联合噻托溴铵治疗的敏感性，肺通气功能改善情况、分析临床疗效与药物不良反应，现报道如下。
1、资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年8月至2020年12月期间镇平县第二人民医院确诊的165例老年COPD患者为受试对象，按照随机数表法分为盐酸氨溴索组(A组)、噻托溴铵组(B组)以及两种药物联合治疗组(C组)各55例。A组男34例，女21例；年龄60～79岁，平均(69.4±3.1)岁；病程1～6年，平均(3.4±1.6)年；急性加重风险评估：低风险41例，高风险14例。B组男32例，女23例；年龄63～82岁，平均(71.2±2.3)岁；病程2～6年，平均(3.8±1.8)年；急性加重风险评估：低风险39例，高风险16例。C组男35例，女20例；年龄62～80岁，平均(70.2±4.6)岁；病程1～6年，平均(3.6±1.4)年；急性加重风险评估：低风险42例，高风险13例。对三组患者性别、年龄、COPD病程以及急性加重风险评估进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，研究对象有可比性。该试验已通过本院医学伦理委员会审核批准。
纳入标准：(1)经肺功能、血气分析以及胸部影像学检查，符合COPD相关诊断标准的患者[3];(2)年龄≥60周岁的患者；(3)入院前3个月内未进行激素治疗的患者；(4)患符合知情同意原则，试验依从性高。
排除标准：(1)对试验所涉及药物过敏者；(2)精神意识障碍者；(3)近期合并其它部位感染的患者；(4)有自身免疫缺陷的患者；(5)恶性肿瘤的患者；(6)COPD急性加重期未能良好控制的患者。
1.2 方法
治疗方法。(1)常规治疗，三组患者均使用低流吸氧、止咳祛痰、抗生素、呼吸康复训练等治疗。(2)A组予常规治疗基础上加用盐酸氨溴索(成都倍特药业有限公司生产；国药准字H20183196;2 mL×15 mg)于150mL浓度5%的葡萄糖溶液中慢速静脉滴注，15 mg/次，2次/d,1周为1个疗程。B组在常规内科治疗基础上加用噻托溴铵粉雾剂(正大天晴药业集团股份有限公司生产；国药准字H20060454;18μg/粒)治疗，1粒/次，1次/d，于每晚睡前吸入，1周为1个疗程。C组在常规治疗上加用盐酸氨溴索和噻托溴铵吸入粉雾剂，药物的用量及用法与A、B组相同，1周为1个疗程。
指标检测方法，肺功能使用本院肺功能检测仪进行检测，患者取坐位，咬住口器，夹住鼻夹，记录患者用力肺活量(FVC)、用力吸气后第1秒用力呼气容积(FEV1)及第一秒钟用力呼气容积与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)；于患者治疗前及治疗1周后采集空腹状态下上臂静脉，转速3 000 r/min下离心处理3 min，分层后提取上层血清，测定血清白细胞介素-6(IL-6)水平、血清白细胞介素-8(IL-8)水平和血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平；于治疗前及治疗1周后行痰诱导，检测痰液中IL-6、IL-8以及TNF-α水平，具体操作方法如下，令患者吸入400μg沙丁胺醇，10 min后使用3%高渗盐水超声雾化，持续时间10 min。取出痰液，与4倍痰液体积0.1%二硫苏糖醇(DTT)混合均匀，置于37℃水浴箱中30 min，加入与DTT体积相同的磷酸盐缓冲液(PBS)，过滤杂质后转速4 500 r/min下离心处理5 min，取上清液行酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测上述指标水平[4]，所用试剂盒由南京建成生物工程研究所研制，生产批号分别为20190607、20190517、20190624。
1.3 评估标准
根据临床通用COPD诊疗标准评估[5]：显效为呼吸困难、咳嗽、肺部湿啰音等症状改善程度≥90%；有效为呼吸困难、咳嗽、肺部湿啰音等症状改善程度≥60%且<90%；无效为呼吸困难、咳嗽、肺部湿啰音等症状改善程度<60%或加重。
1.4 观察指标
比较三组患者治疗前及治疗1周后肺功能(FEV1、FVC、FEV1/FVC)、血清及痰液中炎症因子(IL-6、IL-8、TNF-α)水平变化；分析治疗后三组患者治疗效果以及治疗期间药物不良反应发生率差异。
1.5 统计学方法
计量资料符合正态分布标准，以平均数加减表示，三组间使用单因素方差分析(三组均数比较-SNK法)，两组间使用t检验分析；计数资料采用构成比和%表示，组间比较采用χ2检验；以P<0.05为差异有统计学意义，数据采用SPSS 21.0统计软件分析。
2、结果
2.1 三组老年COPD患者治疗效果比较
三组患者治疗有效率差异有统计学意义(P<0.05)，其中C组治疗有效率高于A、B组，差异有统计学意义(P<0.05),A、B组之间治疗有效率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.2 三组老年COPD患者治疗前后FEV1、FVC、FEV1/FVC比较
治疗前三组FEV1、FVC、FEV1/FVC水平差异无统计学意义(P>0.05)。对比治疗前，治疗后三组FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均升高，且同一时间C组高于A、B组，差异有统计学意义(P<0.05),A、B组之间肺功能各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
2.3 三组老年COPD患者治疗前后痰液及血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较
在治疗前三组痰液和血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，三组痰液和血清IL-6、IL-8、TNF-α水平较治疗前均下降，且C组低于A、B组，差异有统计学意义(P<0.05),A、B组之间血清、痰液中炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
2.4 三组患者不良反应发生率比较
三组不良反应发生率之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表1 三组老年COPD患者治疗效果比较[n(%)]
表2 三组老年COPD患者治疗前后FEV1、FVC、FEV1/FVC比较
表3 三组老年COPD患者治疗前后痰液及血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较
表4 三组患者不良反应发生率比较[n(%)]
3、讨论
作为典型的肺部慢性炎症性疾病，COPD病程长且反复发作，对患者日常生活存在严重影响[6]。COPD患者肺部长期受炎症刺激，加之老年患者本身免疫能力低下，肺自主清除能力大幅下降，极易诱发肺部感染等高危因素，增加患者死亡率[7]。因此，及时采取有效治疗措施，控制患者肺部炎症，改善肺功能尤为关键。
使用支气管舒张剂(β2受体激动剂、茶碱类以及抗胆碱能药物)被看做COPD基础治疗金标准，其中噻托溴铵作为抗胆碱能药物，其半衰期长达36 h，作用时间长，可持续改善患者肺功能和生活质量，能显著延缓使用支气管扩张后COPD患者肺功能年下降率，并减少急性加重次数，且具有良好的耐受性[8]。盐酸氨溴索还能通过加快呼吸道痰液排出，降低呼吸道阻力，在治疗支气管哮喘患者时，能降低气道高反应性，也应用于循环心脏术后的肺保护，减轻术后肺损伤，减少支气管肺炎发病率[9]。有研究表明[10]，当氨溴索在肺内达到一定浓度时，豚鼠的肺平滑肌开始完全松弛，表明氨溴索具有镇咳作用。目前，本研究结果显示，C组使用盐酸氨溴索联合噻托溴铵治疗治疗有效率明显高于A、B两组，差异具有统计学意义(P<0.05)，不良反应率三组差异无统计学意义(P>0.05)，表明联合治疗较单药治疗老年COPD患者时能显著提高临床治疗有效率，且不良反应发生风险不会增高，说明这两种药物联合方案不仅疗效确切且具有安全性。究其原因，盐酸氨溴索在使用后通过降低痰液黏度、加快受损纤毛修复和摆动，从而促进痰液排除；该药还可以在肺部表面起到保护作用，刺激肺泡表面活性物质合成，防止肺泡萎缩；以及抑制肺部炎症进一步发展。盐酸氨溴索主要作用于呼吸道细胞，能改善患者肺功能，缩短机械通气和氧疗时间，根据研究结果显示，治疗后三组FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均升高，且同一时间C组高于A、B组，差异有统计学意义(P<0.05)，这是因为噻托溴铵优先作用于支气管平滑肌上M受体，通过竞争性抑制M1和M3受体引起平滑肌松弛，并且在发挥扩张支气管、改善通气作用的同时不会增加心血管疾病危险，特别适用于老年患者[11]。
COPD主要病理特点为多种炎症因子及炎症细胞参与的慢性气道炎症，进而出现气道阻塞，引发呼吸困难。有研究表明[12,13,14],COPD患者肺实质中有大量炎症细胞浸润，而这两种细胞的聚集和活化需要IL-8参与。IL-6及TNF-α作为细胞趋化因子家族中一员，也与COPD的发展密切相关，是参与炎症反应的重要介质。有多项研究显示[15,16]，检测痰液中细胞因子水平，对监测COPD患者病情发展、治疗所用抗生素的选择及治疗后患者肺部炎症评估有重要意义，特别是无痰、少痰的COPD患者，尽早检测可以抵抗长期抗生素治疗所致病原体产生耐药性，缩短患者入院治疗时间，降低治疗成本；且作为一种非侵入性研究方法，能更准确反映气道炎症水平，故可以通过检测血清和痰液中IL-6、IL-8和TNF-α水平来推断肺部炎症变化。本研究结果显示，三组患者治疗1周后相较于治疗前相比血清及痰液中IL-6、IL-8以及TNF-α水平均显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，其中C组痰液及血清中IL-6、IL-8以及TNF-α水平显著低于A、B组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示老年COPD患者经治疗后肺部炎症有明显好转，这与噻托溴铵可有效抑制乙酰胆碱诱导的支气管上皮细胞炎症发展过程，同时抑制肺泡细胞炎症细胞趋化因子以及减少气道分泌物等作用相关，因此药物使用之后可以及时对COPD患者炎症进行控制，降低其炎性因子水平[17]。
综上所述，老年COPD患者对盐酸氨溴索联合噻托溴铵治疗作用有高度敏感性，该治疗方案能够有效改善肺功能，减轻肺部炎症，对于临床治疗具有积极意义。
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文章来源:李欣,仝铜,赵明玺.盐酸氨溴索联合噻托溴铵治疗老年慢性阻塞性肺疾病的临床观察[J].临床研究,2024,32(02):65-68.
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阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea,OSA)是成人中最常见睡眠呼吸障碍性疾病,影响全球近10亿人,中国是其中受影响人数最多的国家。OSA的特点为睡眠期间反复出现上气道塌陷,引起低通气、呼吸暂停,从而导致血氧饱和度频繁降低和睡眠碎片化。此类患者多伴有打鼾、夜尿增多、频繁夜醒、晨起不解乏、日间过度嗜睡等症状,影响日间功能。
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