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口腔溃疡与乳腺癌风险的孟德尔随机化研究

2024-04-18 6 上传者：管理员

摘要：目的根据双向两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，探讨口腔溃疡与乳腺癌之间的因果关系。方法利用大规模遗传数据集，进行双向MR分析，使用暴露数据集和结果数据集推断因果关系。确定与口腔溃疡相关的遗传工具变量，并检查其与乳腺癌的关联。为确保因果关系推断的稳健性，使用孟德尔随机化Egger(MR egger)法、逆方差加权法（inverse variance weighted,IVW）、加权中位数法（weighted median,WM）、简单模式和加权模式等多种MR方法。此外，进行异质性和多向性检验，来评估MR结果的可靠性。结果 MR显示，当口腔溃疡被视为暴露因素时，口腔溃疡与乳腺癌之间存在负相关（OR 0.396;95%CI 0.175至0.897;P<0.05）。在逆向MR中未观察到支持乳腺癌对口腔溃疡产生影响的显著结果（所有P>0.05）。结论通过MR方法证明口腔溃疡可能是乳腺癌的保护因素，在探究口腔溃疡与乳腺癌关系时需要综合多种研究方法。

关键词：
MR
乳腺癌
口腔溃疡
孟德尔随机化
感染
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口腔溃疡是一种影响口腔黏膜的炎症性疾病，具有缓慢起病和多样化的临床表现[1]。疾病涉及颊黏膜、舌头以及其他口腔部位，并伴发溃疡部位感染、口腔内的疼痛和不适感、长期存在口腔溃疡所致的营养不良等[2]。口腔溃疡的病因复杂，包括免疫失调和遗传易感等因素，但其确切的因果机制仍然不明朗[3,4]。

乳腺癌是影响女性健康的重要问题。根据2023年最新癌症统计数据报告，截至2022年1月1日，约有410万美国女性有乳腺癌病史。仅在2022年，287 850例新病例被报告，导致61 360人死亡，占女性癌症相关死亡的15%[5]。而根据中国国家癌症中心最新一期的全国癌症统计数据，乳腺癌是女性最常见的新发癌症，占所有新发癌症病例的16.72%[6]。鉴于口腔溃疡和乳腺癌在人群中的高发现象，有必要探讨两种疾病间的潜在联系，然而该方向上的流行病学研究非常匮乏，有关机制的探索更是少之又少。目前仅有的研究表明[7]，有口腔溃疡病史的个体患有乳腺癌等几种特定癌症的风险较一般人群高。为进一步了解两种疾病之间的潜在联系，孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）作为一种位于随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）和观察性研究的交叉点上的研究方法[8]，通过使用工具变量，阐明暴露因素（如口腔溃疡）与乳腺癌等疾病之间的潜在因果关系[9]。本研究旨在利用全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）数据库进行双向MR分析，调查口腔溃疡与乳腺癌之间的遗传因果关系。

1、材料与方法

本研究使用的口腔溃疡统计数据来自由Ben Elsworth等人创建的GWAS数据集（GWAS ID:ukbb-6458），包含461,113个欧洲血统样本。乳腺癌统计数据来自Michailidou等人构建的GWAS数据集（GWAS ID:ieu-a-1126），包含228 951个欧洲血统样本。由于这些信息来源于公开的汇总数据，因此不需要额外的伦理批准或同意参与。与口腔溃疡和乳腺癌相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）信息来自IEU OpenGWAS项目数据库。

1.1 工具及结果变量选择

在全基因组显著性水平上（P<5×10-8）确定与工具和结果变量相关的独立SNP，并为防止MR结果因SNP之间低相关性而产生偏差，工具变量限制为与连锁不平衡水平较低的独立SNP（工具变量变异能够解释结果变量变异的程度值即R2<0.000 1）。具有对称等位基因的SNP可能颠倒因果效应的方向，因此被排除。变量选择使用R包“TwoSampleMR”版本0.5.6进行。

1.2 统计学方法

使用多种方法计算口腔溃疡与乳腺癌风险相关的MR估计，包括孟德尔随机化Egger(MR egger）法、逆方差加权法（inverse variance weighted,IVW）、加权中位数法（weighted median,WM）、简单模式和加权模式。MR Egger方法与IVW的主要区别在于前者回归考虑了存在截距项，并且该方法允许检测水平多向性[10]。而为了解决由于无效工具变量和水平多向性效应引起的潜在偏差，则采用了额外的方法。IVW和MR-Egger的Q检验均用于评估工具变量的异质性。最后，进行了Leave-one-out测试，评估MR结果对单个工具变量的敏感性。

2、结果

2.1 口腔溃疡在乳腺癌中的作用

MR研究发现口腔溃疡的发生与欧洲人群中乳腺癌的患病率存在因果关系，并且口腔溃疡的发生可能是乳腺癌发展的保护因素。以MR Egger方法为例，口腔溃疡的遗传变异估计与乳腺癌风险降低相关，OR为0.40(95%CI:0.18～0.90）。这表明携带口腔溃疡的遗传变异可能与减少约60%的乳腺癌发生风险相关（表1，图1）。为了解不同MR方法之间口腔溃疡与乳腺癌关系估计的差异，紧接着进行了异质性分析。结果显示，MR Egger方法中用于异质性检测的Q统计量为57.61,P值为0.009 4，而在IVW方法中，Q值为66.75,P值为0.001 4。这表明不同方法之间存在显著的异质性，异质性可能源于多种潜在因素，包括不同人群之间的遗传结构差异、研究设计的相似性和差异性，以及未考虑的其他混杂因素（表2，图1）。

多向性测试的结果显示，在以口腔溃疡为暴露因素、乳腺癌为结果因素的MR模型中存在显著的多向性。具体而言，Egger截距的显著性为0.007 15，标准误差为0.003 04,P值为0.024 2，这表明多向性可能影响了研究结果。这可能是由于不同研究中的杂质或其他潜在因素导致结果差异。最终，基于Leave-one-out分析，没有特定的SNPs对MR估计结果产生显著影响（图2）。

表1 MR分析探讨口腔溃疡对欧洲人群乳腺癌患病率的影响

图1 口腔溃疡对乳腺癌因果效应的MR分析

表2 口腔溃疡与欧洲人群乳腺癌患病率之间因果关系的异质性

图2 Leave-one-out测试的森林图

2.2 乳腺癌在口腔溃疡中的作用

综合MR结果显示，当口腔溃疡作为结果因素，乳腺癌作为风险因素时，二者之间的遗传关联并未呈现显著关系（表3）。使用MR Egger、加权中位数和逆方差加权等，均未观察到具有统计学上显著性意义的效应。具体而言，MR Egger方法的估计效应（b值）为-0.002 7,P值为0.35；加权中位数方法的估计效应为-0.000 1,P值为0.95；倒数方差加权方法的估计效应为0.000 3,P值为0.81。一致的趋势表明，不同方法在估计口腔溃疡与乳腺癌之间关系时达成了一致。然而，尽管结果一致，所有方法的P值均未达到显著性水平，而OR的置信区间包含1，这意味着乳腺癌可能不是口腔溃疡的风险或保护因素。

3、讨论

迄今为止，有关口腔疾病与癌症风险关联的研究主要集中在牙周炎、牙齿缺失和口腔卫生等方面，而口腔溃疡与癌症之间的可能关联尚未得到证实[10,11,12,13,14]。Qin等[7]进行的病例对照研究确认了复发性口腔溃疡的诊断与头颈癌、结肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌和血液肿瘤风险之间的关联，并得出结论认为易感口腔溃疡的患者应定期进行这些特定癌症的筛查。先前的研究[15]还表明，在中国人群中，头颈部肿瘤的风险与口腔白斑和口腔黏膜下纤维症之间存在显著关联。一项2019年的研究[16]表明，在英国生物银行队列中，自我汇报的口腔健康不良与食管、胃、胰腺、小肠和结肠癌的风险之间没有关联。为了填补当前领域的空白，本研究通过双向双样本MR分析探究了口腔溃疡与乳腺癌之间的因果关系。

表3 MR分析探讨乳腺癌对欧洲人群口腔溃疡患病率的影响

首先在正向分析中，发现使用加权中位数、MR-Egger和加权模式方法均显示了口腔溃疡与乳腺癌之间的暗示性因果关系。尽管得到了异质性的结果，但这些结果仍具有提示意义。根据先前的研究[17],MR-Egger被作为MR的常见分析方法，利用了汇总的遗传数据。传统的MR分析方法假定所有遗传变异均满足工具变量的假设，而MR-Egger方法能够评估遗传变异是否平均偏离了结果为零的情况（方向性多向性），并在较弱的假设下提供一致的假设，以评估因果效应。这在一定程度上解释了多向性问题。目前也有研究在获得异质性结果时推断因果关系的情况。一项双样本MR研究[18]表明，基因决定的IGF1水平升高与偏头痛风险降低有因果关系，而Li等人[19]的研究发现，牙周炎的发展可能会增加泌尿系统癌症的风险。

在反向分析中，证明了乳腺癌可能不是口腔溃疡的显著风险或保护因素。进一步的研究可能需要验证这一结果，通过扩大样本规模、进行更大规模的遗传流行病学研究以及进行功能研究，以深入了解生物学机制。这些措施将有助于更全面地理解口腔溃疡与乳腺癌之间潜在关系。

本研究还分析了IEU数据库中关于口腔健康其他方面的数据，如口呼吸、牙龈疼痛、牙疼、松动的牙齿、牙龈出血、义齿以及口腔和咽喉的良性肿瘤，以探讨这些口腔问题与乳腺癌之间的潜在因果关系。然而，值得注意的是，未能通过合理的参数调整检索到与这些口腔问题相关的SNP。这一结果强调了在研究中所面临的挑战，即口腔健康领域的遗传数据与乳腺癌之间的相关性可能受到样本量不足的限制。

虽然先前的研究大多集中在口腔其他疾病上，但本项研究中首次使用MR来探究口腔溃疡作为暴露因素与乳腺癌作为结果因素之间的因果关系。与先前的研究相比，这种方法具有更强的因果推断能力。

此次研究结果显示，在口腔溃疡作为暴露因素时存在统计学上显著的负关联，即口腔溃疡可能与乳腺癌的风险降低相关。这一发现为口腔溃疡与癌症之间关系的研究领域提供了新的视角。然而，与一些先前的发现不同，研究结果在统计学上支持口腔溃疡可能对乳腺癌具有保护作用的假设。这种差异可能源于多种因素，包括研究设计、样本选择等。此外，口腔溃疡的发病机制在不同人群中可能有所不同，导致此次发现与先前研究的差异。重要的是，我们的研究并不取代现有的研究，而是基于它们提供了一种新的方法和视角。不同研究方法的结合有助于更深入地了解口腔溃疡与乳腺癌之间的潜在关系。未来，应继续进行更大规模和更全面的研究，包括扩大样本规模、整合来自多个研究团队的数据、深入挖掘新的遗传标记、更多的多中心合作等来确保足够的样本量，并更深入地探讨口腔溃疡与乳腺癌之间的关联。

基金资助:国家自然科学基金资助项目(82174164);

文章来源:张雨,杜冲,张淑群.口腔溃疡与乳腺癌风险的孟德尔随机化研究[J].延安大学学报(医学科学版),2024,22(01):50-54.