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牙髓组织病变与糖尿病的关系研究

2020-08-15 238 上传者：管理员

摘要：糖尿病(DM)是一类全球日益流行的以高血糖为特征的系统性代谢性疾病。DM患者长期高血糖可引起视网膜、肾脏、心血管系统、皮肤及多种口腔组织结构与功能异常,进而导致相应并发症的发生。如今国内外越来越多的证据显示,DM也能够影响牙髓组织的结构与功能。该文拟对DM与牙髓组织病变关系的研究现状作一综述,以期为完善DM患者活髓保存的诊治策略提供理论基础。

关键词：
牙髓
病理改变
糖尿病
组织修复
诊治策略
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糖尿病(DM)是一类全球日益流行的以高血糖为特征的系统性代谢性疾病,主要由胰岛素分泌不足和/或胰岛素功能障碍所引起[1]。DM主要分为两种类型,1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。不论是T1DM还是T2DM,患者长期高血糖都可直接导致视网膜、肾脏、周围神经、心血管系统、皮肤等多种组织器官结构异常及功能障碍,进而引发相应的并发症[2]。近年来大量研究证实DM也能影响多种口腔组织的结构与功能[3,4],如黏膜、唾液腺、舌及牙周组织等。如今越来越多的研究还指出,DM也能够影响牙髓组织的结构与功能,主要表现在血管病变[5,6]、胶原异常[7]、病理性钙化[6,7]及组织修复能力异常[8]这四个方面,其中的机制可能与慢性低度炎症反应[9]及氧化应激[10]有关。该领域的相关研究最早于20世纪60年代被报道,自21世纪以来愈发受到关注,目前仍处于起步阶段,且缺乏系统地概括与分析。本文拟从DM宿主牙髓组织病理改变、可能机制以及未来展望3个方面对DM与牙髓组织病变关系的研究现状作一综述,以期为完善DM患者活髓保存的诊治策略提供理论基础。

1、DM宿主牙髓组织的病理改变

1.1血管病变

DM患者长期高血糖可引起各种大小血管的病理改变,从而导致大血管并发症及微血管并发症的发生,如冠心病、糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病角膜病等[2,4]。牙髓组织是一种典型的微循环组织,其特点在于被无让性的牙本质包绕,所含血管仅靠狭窄的根尖孔和/或副根管与周围组织相连,缺乏有效的侧支循环。由于这种结构的特殊性,DM患者牙髓组织血管可能更易受高血糖的影响而发生病变[4]。

1.1.1基底膜增厚

早在20世纪60年代,Bender和Burket等[11,12]就已发现临床上DM患者无龋坏牙齿的牙髓可以发生不能解释为其他原因的疼痛,并将其称为糖尿病性牙痛。随后Russel[13]首次对DM患者(病程15～24年,年龄23～39岁,提示为T1DM)无龋病牙齿的牙髓组织进行组织学观察。结果发现,牙髓组织中存在同牙周组织一样的血管炎及基底膜增厚现象,并累及所有血管,在组织中心区域尤为显著。该研究还发现,DM患者牙髓组织中出现了更多似镰刀状的钙化团块,学者推测这些钙化团块可能是长期高血糖所致的硬化性血管。20世纪70年代,Bissada和Sharawy[14]也对DM患者的牙髓进行了组织学观察,但未发现血管病变,不过在牙龈组织中观察到了血管壁增厚伴血流量减少的现象,他们认为这可能与DM病程有关,牙髓组织中出现血管病变的时间可能会晚于牙龈组织。近年来王晓丽等[5]通过超微结构观察,发现T2DM患者也存在牙髓毛细血管基底膜增厚的现象,并伴有负电荷位点数减少(提示通透性增加),血管内皮细胞及周细胞肿胀、结构紊乱,线粒体肿胀、嵴消失,血管周围还有少量中性粒细胞浸润。近期Moraru等[6]研究还发现,T2DM患者牙髓组织除了存在上述的血管壁增厚及微钙化外,还存在冠髓内血管数目下降、管径增大的现象。

1.1.2血流量减少

21世纪初,Amatyakul等[15,16]利用激光多普勒流量计检测了链脲佐菌素(STZ)诱导的T1DM大鼠牙髓组织内血流量的变化,结果发现T1DM大鼠牙髓血流量显著减少,可能与内皮细胞功能紊乱及内皮细胞舒张因子的释放减少有关。

1.2胶原异常

健康牙髓的基质中含有丰富的胶原纤维,主要为Ⅰ型及Ⅲ型胶原,由成牙本质细胞及成纤维细胞合成与分泌。胶原纤维可增强基质的粘性,使组织压的增加及炎症浸润范围仅局限在受损区,不易扩散到整个牙髓。然而有研究发现,STZ诱导的T1DM大鼠牙髓组织中胶原浓度较健康大鼠明显降低[17],且体外高糖环境下成牙本质细胞分泌Ⅰ型胶原的水平也显著减少[18]。还有研究发现T2DM患者牙髓组织中存在广泛的胶原纤维化,学者认为这可能与局部缺血缺氧或胶原蛋白非酶糖基化导致的代偿性反应有关[5,6]。以上研究表明,DM能够引起牙髓胶原纤维数目及形态的异常,可能不利于牙髓损伤后局部炎症的控制。

1.3病理性钙化

Moraru和Inagaki等[6,7]在对DM宿主牙髓进行组织学观察的同时还发现了更多异位钙化团块的存在,且伴随着前期牙本质的增厚[7],这一结果与Lee等研究[19]一致,提示DM能够引起牙髓发生病理性钙化[7]。

1.4组织修复异常

牙髓受损后的自我修复能力是活髓保存的重要生物学基础。Garber等[8]研究发现,STZ诱导的T1DM大鼠的上颌第一磨牙在直接盖髓处理后4周,形成完整修复性牙本质桥的比例只有53.8%,而健康大鼠为92.9%。Rescu等[20]进行的临床随访研究也发现,T2DM患者直接盖髓术术后1年成功率只有38.2%,学者指出T2DM可能是活髓保存治疗的相对禁忌证,不过该研究并未对健康人群直接盖髓治疗的成功率进行统计。另外,还有部分体外研究显示,高糖环境下牙髓细胞增殖、迁移及分化能力下降,衰老牙髓细胞比例增多[21,22]。上述研究提示,DM可能会阻碍修复性牙本质的形成。然而另有研究显示,DM可促进大鼠牙齿外漂白后反应性牙本质的形成[23,24]。针对这一看似矛盾的结果,笔者推测这可能与牙髓损伤的性质及途径、DM病情严重程度(如病程、血糖水平)有关。除了第三期牙本质形成异常外,Abbassy等[25]还发现DM大鼠继发性牙本质的形成显著减少,表现为牙本质矿化沉积率(MAR)及牙本质形成率(DFR)的降低。

2、DM引起牙髓组织修复异常的可能机制

2.1慢性低度炎症反应

DM患者体内存在局部或系统性慢性低度炎症反应,这种炎症反应与感染、创伤引起的炎症反应不同,是一种慢性、亚临床性、非特异性免疫介导的炎症反应[26,27],被认为是DM并发症的重要发病机制[28]。例如在糖尿病皮肤组织中,这种预先存在的慢性低度炎症可在皮肤受损后使原本的急性炎症期延迟,转变为慢性炎症,最终导致创面难愈的发生[29]。

近年来有部分学者发现了DM宿主牙髓组织中也可能存在慢性低度炎症反应的相关证据[6,9,17]。Catanzaro等[17]研究发现,STZ诱导的T1DM大鼠牙髓组织中激肽释放酶和髓过氧化物酶活性增加,提示激肽释放酶-激肽系统及中性粒细胞被激活,学者们认为这可能与局部炎症反应有关。Nakajima等[9]发现,在OLETF大鼠(自发性T2DM模型)牙髓组织中炎症介质IL-1β、S100A8及S100A9的mRNA水平增加,并伴有晚期糖基化终末产物(AGE)及其受体(RAGE)水平的增加。该研究还发现,AGE可通过RAGE-MAPK信号通路促进大鼠牙髓细胞S100A8和S100A9mRNA的表达[9]。这些结果提示T2DM大鼠牙髓组织中的局部高糖环境可使AGE生成增多,AGE通过与受体RAGE结合引起炎症介质表达增加[9]。此外,还有部分临床研究显示,T2DM患者牙髓组织中也存在炎细胞浸润及炎症介质表达增多的现象,提示临床上DM患者虽未出现牙髓病症状,但牙髓中可能已经存在亚临床性的慢性低度炎症反应[6,30]。

然而目前该方面研究较为缺乏,关于DM能否引起牙髓发生慢性低度炎症反应还需更多的研究加以证实,这种低度炎症反应在糖尿病宿主牙髓损伤修复过程中的作用及机制也需进一步探索。

2.2氧化应激

根据Brownlee教授[31]提出的“统一理论”假说,氧化应激是DM并发症的首要发病机制,即局部高糖微环境可引起线粒体ROS的过量生成,ROS进而激活多元醇通路、氨基己糖途径、AGE途径及PKC途径,引起细胞内核酸、蛋白质、脂质等生物大分子的损害,使细胞功能受损及凋亡增加,最终导致组织损伤[31]。

Leite等[10,32]研究发现,STZ诱导的T1DM大鼠造模后6周切牙牙髓组织中涎酸(一种过氧化氢清道夫)浓度下降,过氧化氢酶活性升高;四氧嘧啶诱导的T1DM大鼠牙髓组织中也出现了类似的氧化与抗氧化指标失衡的现象,即抗氧化物酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶活性的下降,另外抗氧化剂虾青素的使用能够部分缓解这种失衡状态。一项新近临床研究也显示,T2DM患者牙髓组织中抗氧化剂褪黑素(MEL)浓度降低、iNOS水平增加,而体外高糖环境下加入MEL可使人牙髓细胞iNOS的表达水平回复正常,表明MEL可缓解DM引起的牙髓氧化应激状态,这也反向辅证了DM患者牙髓组织中存在氧化应激[33]。此外,Lee等[34]体外研究还发现,过量葡萄糖自氧化产生的氧化应激状态下人牙髓细胞活力明显受到抑制,表现为细胞增殖活性下降、炎症因子(ICAM-1、VCAM-1、COX-2)表达增多、促血管生成因子(VEGF、EGF、PDGF)及矿化相关因子(DMP-1、DSPP、BMP-2、BMP-7、RUNX-2)表达减少、ALP活性及细胞外基质矿化水平降低,该结果提示氧化应激可能是糖尿病宿主牙髓组织修复异常的重要发病机制。

3、展望

随着口腔医学的兴起,探讨口腔健康与系统性疾病的关系已成为研究热点。自21世纪以来,DM影响牙髓组织结构与功能的研究愈发受到关注,然而该领域研究仍处于起步阶段,很多关键问题尚未阐明。例如,临床上DM是否为活髓保存治疗的相对禁忌证?活髓保存治疗的预后除了与牙髓损伤程度、盖髓材料等局部因素有关以外,是否还应考虑DM患者的全身状态如病程、血糖水平?DM治疗药物是否也会对活髓保存治疗的预后造成影响?因近期一项研究显示二甲双胍可通过激活AMPK通路促进人牙髓细胞的分化[35]。由此看来,未来还需开展更多的临床及基础研究以进一步证实DM与牙髓组织病变的重要联系,并深入探讨其中的机制,这将为完善临床上DM患者活髓保存的诊治策略提供理论基础。

参考文献：

[5]王晓丽,杨长怡,张遵,等.糖尿病患者牙髓组织微血管病变的超微结构观察[J].上海口腔医学,2012,21(5):506-510.

[26]杨立勇.低度慢性炎症与2型糖尿病[J].中华糖尿病杂志,2013,5(9):527-530.

[30]王晓丽,杨长怡,张遵,等.糖尿病患者牙髓组织病变及IL-8､VEGF表达的研究[J].口腔医学,2013,33(1):13-16,63.

陶硕,张旗.糖尿病与牙髓组织病变关系的研究现状[J].口腔医学,2020,40(07):664-667.

基金:国家自然科学基金(81870760,81570966);中央高校基本科研业务费专项资金(22120190217)