复发性口腔溃疡(Recurrentaphthousulcer,RAU)是最常见的口腔黏膜疾病之一，发病率逐年升高，为2.62%～3.83%[1]。病因尚未明确，缺乏特异性治疗，常反复发作，疼痛剧烈，严重影响患者的生活质量，同时进食障碍会导致患者精神和心理压力的增加[2]。近年来在RAU的病因研究中，免疫因素成为了国内外学者关注的重点，研究发现机体免疫功能异常是RAU发病的重要原因，T淋巴细胞与RAU的发病关系愈加密切，其发病可能是由于T淋巴细胞介导的免疫反应引起的口腔上皮细胞损坏，其中CD4+T细胞亚群与RAU的发病和发展有着紧密的关联。细胞因子具有调节固有免疫和适应性免疫细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。CD4辅助型T细胞(Th)按其产生细胞因子、功能等的不同，可以分为Thl、Th2、Thl7等亚群[3],其中Thl细胞主要分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等致炎因子，介导与细胞毒及炎症相关的免疫反应；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等抗炎因子，可刺激B细胞功能，与体液免疫相关；Thl7细胞主要分泌IL-17,具有高度致炎和诱导自身免疫性疾病等功能。上述细胞因子可以调节细胞分化、增殖和诱导细胞发挥功能，调节免疫反应，在RAU发病过程中发挥着重要作用。本文就Th细胞相关细胞因子在RAU中的研究进展作一综述。

RAU病理组织学上表现为非特异性炎性反应，包括细胞水肿、溶解、破溃或坏死形成溃疡，以淋巴细胞、浆细胞及单核巨噬细胞浸润为主的炎性反应，或炎性反应伴有增生。病理组织免疫研究显示在RAU发病早期，可见大量淋巴细胞浸润到病损部位，其中以辅助性T细胞为主，导致局部上皮细胞内空泡形成以及局部的血管炎症，临床表现为红斑晕圈环绕病灶区；溃疡活动期，以细胞毒T细胞(CD8+细胞)为主，局部的反应导致局部组织细胞损伤；转归期上皮细胞修复和重建创伤愈合，辅助性T细胞作用明显。而非病变组织则无此现象，提示溃疡的发生与抗原触发的免疫反应有关，转归期提示RAU为自限性疾病，与临床特征相符。

1、Th1细胞因子

1.1白细胞介素-2(IL-2)

RAU发病早期各种致病因子刺激机体分泌IL-2,IL-2是促进T细胞由G1期进入S期最重要的细胞因子，可以促进Th1的活化和增殖，启动细胞免疫应答，导致机体免疫系统的级联反应[4],同时IL-2还具有促进B细胞增殖、分化、合成抗体，诱导许多细胞因子产生和细胞因子受体表达等生物学功能。CD4+辅助性T细胞的活化是细胞免疫应答启动的重要环节，活化Th1细胞协同其分泌的Th1型细胞因子IL-2和IFN-γ共同激活CD8+T细胞，外周血CD4+T细胞下降，Th1细胞减少致使分泌的IL-2水平降低。王婷婷等[5]研究发现，RAU患者血清中IL-2水平显著低于健康对照组，分析其原因可能是RAU患者外周血中Th1细胞减少，致使分泌的IL-2水平降低继而导致患者细胞免疫功能低下，使得机体清除炎症与创伤修复的能力下降而发病。孙黎飞等[6]用小剂量重组人IL-2(rhIL-2)隔天皮下注射治疗RAU,效果显著。也有研究发现RAU患者外周血中的CD3+、CD4+淋巴细胞数量减少，CD8+淋巴细胞数量正常；T细胞对其丝裂原诱导的增殖能力和分泌IL-2水平均降低，T细胞表面IL-2R也减少，rhIL-2治疗后，能显著改善上述免疫指标。但也有学者报道RAU患者血清中IL-2水平明显高于正常对照组。Bhosale等[7]报道RAU患者血清中IL-2水平增加。王红灵等[8]认为活动期RAU患者血清中IL-2含量增加，在炎症反应中IL-2可刺激促炎因子IL-1、TNF-α、IFN-γ的分泌。机体在紧张、压力等因素影响下，可导致机体免疫系统一系列的级联反应，活化T淋巴细胞，进而释放IL-2、IL-12参与RAU的病理过程[4]。分析原因可能是细胞因子在调节RAU进展的不同阶段具有异质性。在发病早期、溃疡活动期、转归期不同时期所发挥的效应可能不同，从而在血清中的表达水平不同。

1.2干扰素-γ(IFN-γ)

随着外周血中Th1细胞减少，Th1特征性细胞因子IFN-γ分泌低下。IFN-γ主要由活化的Th1型细胞产生，也是Th1型细胞特异性细胞因子，其生物学功能主要是免疫调节，诱导多种抗原提呈细胞表达MHCⅠ/Ⅱ分子，活化单核、巨噬细胞并增强其溶菌活性及分泌IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等。IFN-γ本身在维持Th1表型稳定性方面也有重要作用。IFN-γ诱导转录因子T-bet的表达，而后者反过来诱导IFN-γ点DNase1表达，使IFN-γ等位基因染色体重组进而转录激活IFN-γ基因，形成正反馈环路，从而促进Th1细胞发育和抑制Th2细胞活化与增殖。RAU患者IFN-γ分泌减少抑制Th1细胞的发育。杜芹等[9]研究发现RAU患者体内IFN-γ的含量减少。陈茜等[10]研究显示重型RAU患者IFN-γ表达水平明显高于轻型组，且IFN-γ表达水平与临床类型、溃疡面积、疼痛程度呈正相关，提示IFN-γ与病情严重程度呈正相关，IFN-γ表达水平增加，溃疡面积增大，疼痛更重。

IL-2与IFN-γ具有相关性。杜芹等[9]研究RAU患者IL-2及IFN-γ的含量均降低。Th1细胞分泌的IL-2、IFN-γ等细胞因子在炎症的清除和创伤愈合过程中，能上调单核/巨噬细胞表面的MHCⅠ类、Ⅱ类分子和其他粘附分子，促进单核/巨噬细胞向炎症部位聚集，并且活化巨噬细胞对损伤细胞、纤维蛋白和病原体的清除作用。IL-2和IFN-γ还可促进单核巨噬细胞分泌EGF、FGF、IFNS和TGF等多种生长因子，这些细胞因子能刺激炎症反应，调控组织修复过程，有益于创伤的修复。

1.3肿瘤坏死因子(TNF-α)

口腔溃疡是上皮的完整性发生破坏而引起的组织缺损，组织的炎症反应常是导致机体痛觉敏感性提高的原因[11]。激活的CD8+T细胞，通过CTL、NK细胞及巨噬细胞的活化增殖介导细胞毒效应。RAU活动期患者的血清中TNF-α水平明显升高，TNF-α通过与靶细胞膜上特异性受体结合产生受体后起效，包括降低细胞活性、促进细胞程序化死亡等[12]。TNF-α升高能够激活下游的中性粒细胞或单核细胞，提高其对口腔上皮细胞的浸润过程，进一步激活局部炎症信号通路[13]。TNF-α主要是由单核-巨噬细胞激活产生的前炎症细胞因子，能激活并促进内皮细胞分泌VCAM-1,增强免疫细胞与血管内皮细胞之间的粘附性，以及诱导E-selectin的表达，从而使得中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞与血管内皮细胞之间的粘附作用增强，促进其与白细胞的粘附，因此免疫细胞与血管内皮细胞之间的粘附性增强，从而炎细胞穿过血管内皮，向炎症部位移行，导致上皮的溶解破坏，最终导致溃疡的形成。TNF-α分泌增加可增强中性粒细胞和单核细胞吞噬功能，并使之脱颗粒而释放多种炎性介质对口腔黏膜产生损伤；使得细胞毒性T细胞(cytotoxictlymphocyte,CTL)释放穿孔素、颗粒酶而破坏上皮组织。TNF-α通过灭活组织纤溶酶原激活物而抑制纤溶反应，通过增强组织因子表达而减少血栓调理素的分泌，从而激活凝血系统，导致毛细血管微血栓的形成，使口腔黏膜产生缺血性病变，促进口腔黏膜组织的损伤。TNF-α异常升高会加速脂质过氧化并导致血清中氧化应激的增加，使细胞受到损伤。TNF-α可诱导包括IL-1、IL-6以及自身在内的促炎介质的产生，同时使得IL-10、IL-11、TGF-β等抗炎介质减少，从而促进组织的进一步损伤，继而加重炎症反应。TNF-α大量释放，令患者的口腔出现溃疡创面，同时也是该疾病特异性的表现。TNF-α可以作为显示该疾病病情严重程度的指标。国内外大量研究证实RAU患者中TNF-α的水平无论是在唾液还是血清中均异常升高。Avci等[14]报道RAU患者在治疗前血清中TNF-α水平异常升高，强调了TNF-α的促炎作用，引发的连锁反应。Chaudhuri等[15]指出患者口腔唾液中TNF-α明显高于对照组，是口腔溃疡进展和恶化的生物标志物，也是观察治疗效果的重要指标。陈远东等[16]报道RAU患者血清中TNF-α水平明显高于正常对照组。Hegde等[17]报道RAU患者的唾液和血清中TNF-α升高，特别是活动期升高明显，而应用拮抗TNF-α的药物治疗有效。沙利度胺作为一种TNF-α抑制剂在治疗RAU的临床效果方面也同样证实了TNF-α在RAU发病过程中的作用。

2、Th17细胞因子

IL-17在RAU溃疡期表达水平增高介导炎症细胞的浸润及组织损伤，加重了疾病的进展。IL-17是Th17细胞分泌的效应性分子，在RAU溃疡期表达上升，促进了多种炎性细胞因子的分泌，如IL-6、TNF-α以及趋化因子如单核细胞诱导蛋白-1、巨噬细胞炎性蛋白-α等的表达。Bhosale等[7]研究也发现在RAU发病过程中，IL-17等多种促炎因子分泌增加。RAU患者IL-6、TNF-α由Th-17分泌的同时，IL-6的存在还能促进IL-17的分泌。可以认为，IL-6、IL-17与Th17细胞间形成正反馈环路。在RAU发病期，由于机体IL-17表达水平增高，相应产生了更多的前炎症因子IL-6、TNF-α等，IL-6的水平长高又促进了IL-17的分泌，从而加重了RAU患者发作时的免疫异常应答及炎症症状。彭于治等[18]研究发现RAU患者外周血血清中IL-17蛋白表达水平增高，但在轻型及重型RAU之间，IL-17的表达水平差异并无统计学意义。IL-23是促进IL-17的表达、介导Th17细胞效应的重要细胞因子，Th17细胞的维持需IL-23的存在。研究发现RAU患者发作期外周血也存在IL-23蛋白表达水平增高，推测IL-23促进患者Th17细胞分泌IL-17,从而加重了RAU发作期的免疫异常和炎症反应。此外，由于发现IL-23基因敲除小鼠体内IL-17的分泌被明显抑制，因此认为IL-23可刺激Th17细胞表达IL-17。目前的观点是Th17细胞的维持需IL-23的存在，IL-23是促进IL-17的表达、介导Th17细胞效应的重要细胞因子。

3、Th2细胞因子

3.1IL-6

IL-6是一种由巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞产生的淋巴因子，能使B细胞前体成为产生抗体的细胞；与集落刺激因子协同，能促进原始骨髓源细胞的生长和分化，增强自然杀伤细胞的裂解功能。能被TNF-α、IL-1等诱导且是急性期反应的主要细胞因子。IL-6能够通过活化STAT3上调CD4+T细胞SOCS-1的表达而干扰IFN-γ的信号转导以及由IFN-γ所诱导的STAT1磷酸化作用，阻断IFN-γ对其表达的自我调节，使Th1细胞分化受阻。IL-6表达失调可引起许多疾病，其临床表现主要为RAU发病时IL-6水平增高，邹玉红等[19]在RAU患者检测到的IL-6含量较对照组高，促炎因子IL-6在体内释放，会加重炎症反应，促使溃疡进一步加重。Bhosale等[7]研究发现RAU患者体内IL-6分泌增加。IL-6可能抑制Th1细胞分化，但也有研究显示在RAU发病过程中，唾液IL-6水平的改变与该病的发生发展关系不密切，分析出现这种结果的原因可能是：(1)IL-6是一种炎性因子，具有促炎和抗炎的双重作用；(2)RAU致病抗原具有多样性，不同抗原刺激产生不同的细胞因子；(3)研究样本量小，来源于唾液，非血液和组织，样本来源不同，得出的结论会存在分歧。Karakus等[20]认为在RAU中IL-6水平发生变化的原因是IL-6C-174C基因的多态性，这种基因多态性的改变决定着IL-6含量的变化。

3.2IL-4

IL-4是最典型的Th2类细胞因子，属于Th2细胞自分泌细胞因子，具有辅助Th2细胞、同时抑制Th1细胞产生促炎性细胞因子的作用，抑制TNF-α、IL-1、IL-6的产生，又能诱导抑炎介质的表达。大多数文献报告以IFN-γ/IL-4比值判断Th1/Th2的漂移。陈茜等[10]研究显示IL-4表达水平无论在轻型还是重型RAU均显著高于正常组。

3.3IL-10

IL-10也是一类重要的抗炎因子，且比IL-4的抗炎效应更强。几乎所有的免疫细胞都能产生IL-10,如单核细胞、巨噬细胞、DC、Th1、Th2、B细胞。有较强的抗炎作用和免疫抑制作用，是目前公认的炎症与免疫抑制因子。能够抑制Th细胞向Th1细胞的转化以及炎症细胞的迁移和致炎细胞因子的产生。高表达的IL-10能够削弱抗原提呈细胞(APC)的抗原递呈能力、下调T淋巴细胞主要组织相容性复合体-Ⅱ分子及共刺激分子的表达、抑制T淋巴细胞增殖及分泌炎性细胞因子，导致机体对病原刺激物失去控制力而发病。此外，IL-10还能促进B细胞的生存、增殖、分化和抗体的产生，是免疫球蛋白IgG1和IgG3的转换因子。免疫效应分子如IgA、IgG和IgM在皮肤黏膜局部感染的过程中发挥重要的保护性作用，IgA、IgG和IgM的表达上调能够提高巨噬细胞吞噬病原体的能力，降低感染等导致的黏膜损伤[21]。IL-10启动Th2反应，介导体液免疫反应。IL-10通常会刺激上皮细胞在愈合过程中的增殖。低水平IL-10可能意味着RAU患者口腔黏膜上皮化的延迟和病变持续时间的延长[22]。相反，RAU患者血清中IL-10水平较健康对照者明显增高可以促进溃疡愈合。由于IL-10半衰期较短，所以在自身免疫病的治疗中，外源给予IL-10不但相对内源产生的量来说小得多，而且效应难以评估。因此，对内源性IL-10的保护将成为IL-10发挥其抗炎作用的切入点[23]。

IL-2与IL-10具有相关性。有研究对RAU患者血清中IL-2与IL-10水平进行了相关性分析，结果显示，二者呈显著负相关，提示IL-2和IL-10在RAU发病中的关系是相互拮抗的[7]。分析原因可能是IL-2主要由Th1型淋巴细胞分泌，IL-10主要由Th2型淋巴细胞分泌，其分别介导不同的免疫反应：Th1细胞因子主要介导细胞免疫，Th2细胞因子介导体液免疫。RAU患者细胞免疫低下、体液免疫增强、Th2细胞亚群升高，从而使IL-10水平增加，高水平的IL-10能抑制Th1细胞的分化和增殖，抑制单核/巨噬细胞、NK细胞的功能。此外，IL-10还可以抑制活化的T淋巴细胞、NK细胞产生某些APC活化所必需的细胞因子，如IL-2、IFN-γ等，从而抑制APC的活化。因此，在RAU患者血清中IL-2水平降低而IL-10水平是增高的。吴伟等[24]研究证实，RAU患者体液免疫功能增强，细胞免疫水平处于抑制状态，血清IgG、IgA、补体C4含量高于健康对照者。RAU中IgG水平增高必然促使血清IL-10增高。王婷婷等[5]研究发现，RAU患者血清中IL-10水平较健康对照者明显增高，提示IL-10与RAU发病也有一定关系。陈茜等[10]研究显示IL-10表达水平无论在轻型还是重型RAU均显著高于正常组，IL-10表达水平重型RAU明显高于轻型RAU,同时分析IL-10与临床特征的关系发现，IL-10表达水平与临床类型、溃疡面积呈正相关，提示IL-10表达水平与病情严重程度相关。

4、结语

各种细胞因子在机体中并不是独立存在的，而是相互作用，相互影响。它们之间可通过合成分泌及基因表达而相互形成复杂的细胞因子网络。细胞因子网络平衡在机体内存在细胞拮抗及协同平衡。细胞因子在调节RAU进展的不同阶段可能具有异质性。在发病早期、溃疡活动期、转归期不同时期所发挥的效应可能不同，从促进作用转为抑制，或者从抑制转为促进，或者互相转化或者发挥不同的功能，需要以细胞因子为切入点，进一步研究其在RAU不同时期不同病理阶段的不同存在及对RAU的调控作用机制，加深对整个细胞因子网络的研究，为寻找RAU更加精准的治疗靶点提供线索。达到减少RAU的发作，减轻活动期的疼痛，缩短转归期促进愈合的目的。

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文章来源：高小兰,王汉明.Th细胞相关细胞因子在复发性口腔溃疡中的研究进展[J].口腔医学研究,2021,37(05):397-400.