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非编码小RNA在口腔黏膜下纤维性变中的研究进展

2024-03-08 9 上传者：管理员

摘要：口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis,OSF）是口腔黏膜最常见的癌前病变之一，其发病机制至今尚未完全阐明。非编码小RNA(small non-coding RNAs,SncRNAs)是一类不编码蛋白质的RNA分子，已被广泛报道参与多种人类疾病的调控。越来越多的研究表明多种SncRNAs在OSF发病过程中发挥重要作用。现有研究表明，微RNA(microRNAs,miRNAs)通过调控相关转录因子和基因表达或上皮间充质转化来调控成纤维细胞（fbroblasts,FB）活化而参与OSF疾病进展；长非编码RNA(long noncoding RNAs,lncRNAs)通过调控转化生长因子-β/母体抗瘫抑制因子（transforming growth factor-β/suppressor of mothers against decapentaplegic,TGF-β/Smad）信号通路或与miRNA相互作用参与OSF的发生发展；环状RNA(circular RNAs,circRNAs)通过与miRNA相互作用在OSF中发挥作用；tRNA衍生的小RNA(tRNA-derived small RNAs,tsRNAs)参与多种纤维化疾病的进展，但其在OSF中的具体作用机制仍需进一步探索。未来仍需重点关注SncRNAs介导OSF进展的作用靶点，探究其对OSF的作用功能及分子机制，以期为诊断和治疗OSF提供新思路。

关键词：
tRNA衍生的小RNA
口腔黏膜下纤维性变
微RNA
成纤维细胞
环状RNA
长非编码RNA
非编码小RNA
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口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis,OSF）是因咀嚼槟榔导致的慢性进行性口腔黏膜潜在恶性疾病，其主要临床症状表现为黏膜泛白、纤维条索样改变和进行性张口受限等[1]。目前，咀嚼槟榔是公认的OSF最主要的危险因素，槟榔中的槟榔碱是导致OSF的主要生物碱，其中槟榔碱导致的成纤维细胞（fibroblasts,FB）活化被认为是OSF发病机制的重要环节[2,3]。有研究表明非编码小RNA(small non-coding RNAs,Snc RNAs）在调控FB活化中具有重要作用[4],Snc RNAs是一类不编码蛋白质的RNA分子，根据长度主要分为以下两类：(1)长度超过200 nt的Snc RNAs，包括长非编码RNA(long noncoding RNAs,lnc RNAs）、核糖体RNA(ribosomal RNAs,r RNAs);(2)长度短于200 nt的Snc RNAs，包括微RNA(micro RNAs,mi RNAs）、t RNA衍生的小RNA(t RNA-derived small RNAs,ts RNAs）、环状RNA(circular RNAs,circ RNAs）、piwi相互作用RNA(PIWI interacting RNAs,pi RNAs）以及小核仁RNA(small nucleolar RNAs,sno RNAs)[5]。在OSF的病理过程中，Snc RNAs可能参与调控FB活化和纤维化过程，例如mi RNA-192通过转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β）途径调控FB增殖和胶原蛋白合成[6]。与此同时，一些lnc RNA和circ RNA也可以调节FB的增殖和分化，并间接影响纤维化过程[7]。近年来新发现的ts RNAs在OSF中差异表达[8,9]。因此，本综述的主要目的是阐明mi RNA、lnc RNA和circ RNA及ts RNA在OSF发生发展中的作用，以及它们对FB活化的影响。

1、mi RNA与OSF

mi RNA是内源性基因编码的小单链非编码RNA，长度约22 nt，对于细胞具有重要的调节作用。mi RNA与靶信使RNA(messenger RNA,m RNA）的互补序列结合，通过转录后抑制靶m RNA的表达，形成复杂的调控网络[10]。越来越多的研究表明，失调的mi RNA可能与纤维化疾病的发展有关[11]。目前大多数研究表明，异常表达的miRNA通过影响上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）来调控FB活化参与OSF发病过程。例如，mi R-200b/mi R-200c在OSF中下调，并分别通过调控锌指E同源盒结合转录因子（zinc-finger E homeobox-binding transcription factors,ZEB），如ZEB1、ZEB2的表达来促进FB活化，ZEB1与ZEB2具有相似的结构和生物学功能，能促进EMT和FB活化，进而参与疾病纤维化过程[12,13]。Twist作为另一种转录抑制因子，能下调mi R-10b促进OSF组织来源的成纤维细胞（fibrotic buccal mucosal fibroblasts,f BMF）及槟榔碱处理的FB的活化和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）的表达[14]。此外，给予mi R-10b抑制剂改善了Twist过表达导致的FB中胶原凝胶收缩力[15]。

mi RNA除了通过影响EMT来调控FB活化外，还可通过其它途径参与FB活化。例如，TGF-β是参与OSF进展的主要细胞因子，mi R-21被发现可以通过激活TGF-β信号通路来促进FB活化和α-SMA的表达，从而参与OSF的发展进程[4]。另有报道mi R-21可通过抑制人类程序性细胞死亡4(the human programmed cell death 4,PDCD4）来促进FB活化[16]。mi R-424在OSF组织中过表达，通过直接抑制TGF-β信号传导的内源性抑制因子（TGF-β-induced factor 2 protein,TGIF2）激活了TGF-β/Smad途径，导致FB活性增强。而mi R-29c在f BMF中的表达下调，并通过抑制原肌球蛋白-1(tropomyosin-1,TPM1）来抑制FB的活化[17,18]。以上研究表明mi RNA可能通过多种途径调控FB活化参与OSF疾病进展。

2、lnc RNA与OSF

lnc RNA是一系列调节性非编码RNA分子，长度大于200 nt[19]。它们被认为在生理条件和各种人类疾病中发挥重要作用。已有较多关于其在肝、肺等器官纤维化中的研究报道[20,21]。此外，lnc RNA也参与OSF的病理过程，但这些过程之间的关系尚未清楚[22]。

TGF-β/Smad信号通路被认为是OSF中肌成纤维细胞转分化诱导的主要信号通路之一[23]。研究表明Lnc RNA GAS5-AS1在OSF组织中下调，并通过抑制TGF-β/Smad信号通路中的Smad2磷酸化和α-SMA表达，以及抑制FB收缩和迁移能力，发挥了抑制FB激活的作用[24]。而LINC00974在OSF组织中高表达，通过激活TGF-β/Smad信号通路促进FB活化参与OSF疾病过程[25]。此外，LINC00084、HOXA终末转录本（HOXA terminal transcript,HOT-TIP）、缺氧诱导因子1A反义RNA 1(hypoxia-inducible factor 1A antisense RNA 1,HIF1A-AS1）均在OSF组织中异常高表达，并可调控FB活化[26,27,28]。另外，lnc RNA与mi RNA相互作用参与OSF发病过程。Yu等[29]发现槟榔的慢性刺激激活TGF-β信号传导，导致lnc RNA H19表达上调。H19作为mi R-29b的天然海绵，抑制mi R-29b与I型胶原蛋白的直接结合，促进FB活化与纤维化。另一方面，LINC00312在OSF组织中的表达增加，抑制LINC00312表达可抑制FB活化，包括胶原凝胶的收缩和迁移，伤口愈合以及肌成纤维细胞标志物的基因表达[30]。此外，LINC00312可调控Y-box结合蛋白1(Y-box binding protein 1,YBX1）的表达，敲除YBX1可逆转LINC00312诱导的FB活化。这些结果表明，LINC00312介导的FB活化需要YBX1。总之，以上研究结果表明LINC00312可能参与OSF的纤维化过程并调节OSF进展，LINC00312/YBX1轴可能成为开发OSF治疗方法的靶标。LINC00084在OSF组织中也上调，并发挥着类似的作用。LINC00084沉默后，能够逆转槟榔碱诱导的胶原凝胶收缩、细胞迁移及伤口愈合能力，并且可以与mi R-204相互作用，阻止mi R-204直接与ZEB1结合[31]。LINC00084、mi R-204和ZEB1之间的相互作用影响了FB的活化和纤维化，从而对OSF疾病起着一定的作用。以上结果说明lnc RNA不仅可以单独影响OSF疾病进程，还可以通过与mi RNA相互作用参与OSF的发生发展。因此，调控lnc RNA和mi RNA的表达可能是治疗OSF的一种潜在策略。

3、circ RNA与OSF

circ RNA首先在哺乳动物细胞的细胞质中被鉴定出来，比线性RNA更持久，因为它们具有稳定的环状结构，可防止核酸外切酶介导的降解[32]。有研究表明circ RNA具有丰富的mi RNA结合位点，并且可以充当mi RNA海绵，在纤维化疾病中发挥重要作用[33]。

最近的一项研究表明，环状RNA(circ RNA)circ EPSTI1在OSF到口腔鳞状细胞癌的转化过程中起到了重要作用[34]。该研究表明circ EPSTI1的表达在正常的口腔黏膜、OSF再到口腔鳞状细胞癌中依次增加，它通过充当mi R-942-5p海绵与其结合，并上调潜在转化生长因子-β结合蛋白2(latent TGF-beta-binding protein 2,LTBP2）的表达来调节EMT的过程，进而调节OSCC的发生和发展[34]。这表明circ RNA circ EPSTI1主要通过与mi RNA相互作用在OSF中发挥作用。虽然关于circ RNA在OSF中的研究较少，但已有许多报道关于其在口腔鳞状细胞癌中的研究[35,36,37]。mi RNA、lnc RNA、circ RNA在OSF中的相互作用示意图如图1所示。

4、ts RNA与OSF

ts RNAs是源自t RNA的片段，根据t RNA转录本中切割的位置主要分为t RNA衍生片段（t RNA-derived fragments,t RFs）和应激诱导的t RNA(t RNA-derived stress induced RNAs,ti RNAs)[38]。ts RNA正处于不断发展中的研究领域，其在人类疾病的发生和发展中的作用正在被逐步发现。有研究表明其在纤维化疾病中发挥重要作用[39,40]。在非酒精性脂肪性肝病纤维化中3种ts RNAs差异表达，并且与肝纤维化程度呈正相关[41]；人类肥厚性瘢痕成纤维细胞中ts RNA-23761通过与相应的m RNA相互作用导致其上调，促进增生性瘢痕的形成[42]。并且，有研究证实ts RNA(t RF-3001b）可以调节细胞自噬过程[40]。本课题组前期研究发现ts RNAs异常表达参与OSF的发生发展，经t RF&ti R-NA-seq测序以及PCR验证有8个ts RNAs在OSF组织中差异表达[8]。虽然目前关于ts RNA在OSF中的研究报告较少，但ts RNA作为一种新型Snc RNA，其可能在OSF的研究中发挥重要作用，但需要进一步的研究和探索。总之，ts RNA在OSF中的作用需要更多的研究来进行深入的探讨，进一步揭示OSF的发生机制，并为OSF的治疗提供有效的靶点。

图1 miRNA、lncRNA、circRNA在口腔黏膜下纤维性变中的相互作用示意图

5、小结

当前已有较多关于mi RNA和lnc RNA在OSF发展中的研究，这些Snc RNAs主要通过调节TGF-β或EMT途径调控FB活化来促进或抑制OSF的发展。同时，还有研究表明lnc RNA和mi RNA之间存在相互作用关系，进一步调节OSF的进展。此外，circ RNA可能在OSF中具有mi RNA海绵的作用，在OSF发展过程中影响mi RNA的表达和活性，间接参与OSF疾病过程。然而，关于ts RNA在OSF发展中的作用的研究仍处于初级阶段。虽然已经发现ts RNA在其他疾病中发挥着重要作用，但目前还没有足够的证据表明ts RNA与OSF的发展有关。因此，通过对这些Snc RNAs在OSF中作用机制的深入研究，有望为OSF的治疗提供新的思路和方法。

参考文献:

[37]杨靖雯,周海文.环状RNA m6A甲基化修饰在口腔疾病中的研究进展[J].口腔疾病防治, 2023, 31(2):137-141.

基金资助:湖南省自然科学基金项目(S2023JJMSXM1460)~~;

文章来源:彭慧,吴颖芳.非编码小RNA在口腔黏膜下纤维性变中的研究进展[J].口腔疾病防治,2024,32(04):310-314.