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儿童孤独症谱系障碍药物治疗研究进展

2024-03-08 132 上传者：管理员

摘要：孤独症谱系障碍治疗多以行为干预等康复手段为主，尚无针对此疾病的特效药物。但随着研究的不断深入，一些药物已证实可缓解疾病症状或有望成为治疗药物。针对近年来国内外儿童孤独症药物治疗研究进展进行系统综述。

关键词：
ASD
不良反应
儿童
孤独症谱系障碍
药物治疗
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孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder,ASD）是一类神经发育障碍性疾病，核心症状表现为兴趣狭窄、重复刻板行为、社交障碍和感知觉异常，很多ASD儿童还会表现出不同程度的共病症状，如睡眠障碍、注意缺陷多动障碍、易怒、情绪异常和胃肠道问题等[1]。ASD儿童多在3岁前发病，病因未明[2]。根据美国孤独症和发育障碍监测（ADDM）网络2018年在11个ADDM网络站点的调查数据结果显示，ASD的发病率已高达1/44，相较于2016年的1/54增加了10%，男孩的患病率是女孩的4.2倍，呈现出逐年上升的趋势[3,4]。目前，关于ASD的治疗主要以行为干预、康复教育等手段为主，仍没有特效的治疗药物。本文主要对ASD目前的药物治疗研究进展、治疗效果及不良反应进行系统综述。

1、非典型抗精神病药物

非典型抗精神病药也叫第二/三代抗精神病药，与第一代抗精神病药相比，副作用和对认知功能的影响都相对较小，因此更易于被接受，其中利培酮和阿立哌唑已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗ASD儿童的易怒症状。目前关于利培酮和阿立哌唑的研究较为广泛，大量临床试验证实短期用药可有效改善ASD儿童的易怒症状和攻击性行为，常见药物不良反应有锥体外系症状、镇静和体重增加等[5]。Anagnostou等[6]研究发现，二甲双胍可有效降低非典型抗精神病药物使用引起的体重增加，且ASD儿童耐受性良好。其他非典型抗精神病药物，如奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、鲁拉西酮等也已被研究用于ASD易怒症状的治疗。但目前有关试验研究数据较少，需要后续研究以验证药物的有效性与安全性[7]。

2、抗焦虑药

2.1 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

5-羟色胺（5-HT）是一种存在于中枢神经系统神经突触中的神经递质，对大脑活动有着广泛的调节作用。选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibi⁃tors,SSRIs）能够提高突触间隙中5-HT的水平，作为抗抑郁药在临床中得到广泛应用[8]。

Herscu等[9]通过对158名ASD儿童进行为期14周的氟西汀随机对照试验，未能证明小剂量氟西汀治疗ASD儿童重复行为的显著疗效，且现有研究同样不支持西酞普兰和氟伏沙明对ASD儿童的有效性[10,11]。总的来说，关于SSRIs类药物对ASD儿童的疗效仍有待后续研究。

2.2 丁螺环酮

丁螺环酮是5-HT 1A受体的部分激动剂，通过发挥神经抑制作用，达到抗焦虑的目的。一项随机试验通过小剂量丁螺环酮给药，使患者重复行为和限制性行为评分显著改善[12]。另一项试验通过对31名高功能ASD儿童进行丁螺环酮干预，治疗后临床总体印象量表（CGI）评分变化表明焦虑症状的严重程度有了整体改善，且耐受性良好，出现两例不良反应为行为激活和情绪不稳定[13]。

3、哌醋甲酯

哌醋甲酯（Methylphenidate,MHP）作为一种中枢系统兴奋剂，可用于治疗儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）。Sturman等[14]通过对四项研究共113名ASD儿童的MHP1周治疗结果进行分析，表明短期使用MHP可以改善ASD儿童的多动症和注意力不集中的症状。Pearson等[15]通过低、中、高三种计量的MHP和安慰剂对24名ASD儿童进行1周给药，结果表明药物的治疗效果与剂量呈线性关系，然而即使是在较低的MPH剂量下，认知表现也会显著提高，常见不良反应为头痛、焦虑和食欲下降。

4、阿托西汀

阿托西汀（Atomoxetine,ATX）是一种肾上腺素再摄取抑制剂，作为治疗ASD儿童ADHD的二线替代药物，可用于兴奋剂药物失效或不耐受的情况[16]。Kilincaslan等[17]通过对37名低功能ASD儿童进行12周的ATX干预，使用CGI量表、基于DSM-IV的ADHD评定量表（AD⁃HD-RS）和异常行为检查表（ABC）进行评估，最终CGI量表的改善率为48.8%,ADHD-RS和ABC的多动和注意力不集中得分显著下降。常见不良反应为恶心呕吐、食欲下降和睡眠障碍等。

5、α-2受体激动剂

α-2受体激动剂具有镇静、抑制交感神经、抗焦虑等多种作用，临床早期应用于控制血压，目前可作为中枢系统兴奋剂的替代药物治疗ADHD[18]。

有研究通过对30名ASD儿童进行为期8周的缓释胍法辛给药干预，治疗后ABC量表的多动亚量表评分下降，结果表明短期给药可有效改善ASD儿童的多动、冲动和注意力分散等缺陷，常见副作用有嗜睡、疲劳、食欲下降等[19]。关于可乐定的研究表明，其对于多动、情绪不稳和攻击性行为方面效果有限，但可有效减少睡眠起始潜伏期和改善夜间觉醒[20]。此外，要注意应用α-2受体激动剂引起的血压波动。

6、褪黑激素

褪黑激素（Melatonin,MLT）是脊椎动物在昼夜节律控制下由松果体分泌的一种吲哚胺，在调节睡眠/觉醒周期、生物节律方面发挥重要作用。研究发现ASD儿童的睡眠障碍可能与褪黑激素缺乏有关，可以通过补充外源性褪黑素得到改善[21]。Malow等[22]通过为期104周的药物治疗，对80名有睡眠障碍的儿童和青少年（96%为ASD患者）每晚给予小儿缓释褪黑素（PedPRM）迷你片，最终结果为复合睡眠障碍指数评分下降，照顾者对儿童的睡眠模式满意度增加且持续到治疗结束，支持了PedPRM治疗ASD儿童睡眠障碍的长期有效性，且耐受性良好，不良反应轻微，主要为疲劳和嗜睡。

7、催产素

催产素（Oxytocin,OT）是一种由下丘脑视上核和室旁核分泌的9肽激素，通过调节杏仁核活动从而对社会认知和行为产生影响。关于催产素的研究发现其可以改善刻板行为，但研究大多应用于成年男性[23],Sikich等[24]通过24周的鼻内催产素给药研究，结果表明催产素与安慰剂治疗效果无显著差异。所以目前并没有充分的证据证明催产素对ASD儿童的治疗作用。

8、其他有治疗前景的药物

8.1 维生素

8.1.1 维生素A(vitamin A,VitA)

VitA又名视黄醇，与体内多种氧化过程有关。VitA的活性代谢产物维甲酸（RA），通过激活视黄酸受体（RARs）和/或视黄酸X受体（RXRs）在神经系统发育中起重要作用[25]。

研究表明，有胃肠道症状的ASD儿童血清VitA水平低于没有胃肠道症状的ASD儿童，提示ASD儿童的胃肠道共患病可能与VitA缺乏有关[26]。动物实验表明，妊娠期缺乏VitA的ASD模型大鼠表现出更严重的孤独症样行为、胃肠道转运时间增加和肠神经系统损伤，而补充VitA则可有效改善以上症状[25]。

8.1.2 维生素D(vitamin D,VitD)

VitD也是一种类固醇激素，在细胞增殖和分化、神经递质传递和神经可塑性等方面表现出重要作用，无论是胎儿期还是儿童期，低血清VitD都是ASD发生的一个危险因素[27]。血清25-OHD水平与儿童孤独症评定量表得分呈显著负相关。通过对83名ASD儿童进行3个月的VitD3补充，最终67名儿童的CARS和ABC量表评分得到显著改善，特别是血清25-OHD浓度超过40 ng/mL的儿童改善最为明显[28]。

8.1.3 维生素B9

维生素B9即叶酸，主要参与核酸合成、DNA的甲基化和修复。研究表明，孕期母体叶酸过高和过低都会增加后代ASD的患病风险，而适度的叶酸补充则会降低此类风险[29]。一项为期12周的双盲安慰剂对照试验，通过对48名ASD儿童进行高剂量叶酸补充，最终在言语沟通方面有了很大的改善，尤其是叶酸受体α自身抗体（FRAAs）阳性的儿童[30]。

8.2 谷氨酸能系统和γ-氨基丁酸能系统调节剂

8.2.1 巴氯芬

巴氯芬是GABAB受体的选择性激动剂，动物实验显示，R-巴氯芬可改善BTBR小鼠的社会缺陷问题并减少重复行为[31]。一项纳入64名ASD儿童为期10周的随机双盲安慰剂对照试验表明，巴氯芬可辅助利培酮有效改善ASD儿童的多动症状，最常见的不良反应是食欲增加和呕吐[32]。

8.2.2 布美他尼

动物模型研究发现，ASD鼠的NKCC1和KCC2共转运体障碍可导致海马神经元内Cl-堆积，造成GABA系统异常。NKCC1抑制剂布美他尼可降低Cl-水平，恢复GABA系统的抑制性作用。临床试验表明，布美他尼可改善ASD的相关症状，不良反应为低钾血症、尿排空增加、食欲减退、脱水和虚弱，且与剂量直接相关[33]。

8.2.3 阿坎酸

阿坎酸可结合在N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体的特定亚精胺敏感位点上，对NMDA受体有调节作用，也是一种GABA A型神经受体的激动剂。使用阿坎酸治疗ASD青少年的开放性试验表明，阿坎酸可改善ASD患者的社会行为和多动症状，且耐受良好，仅出现了轻微的胃肠道症状[34]。

8.2.4 美金刚

美金刚是一种NMDA谷氨酸受体的拮抗剂，动物实验表明，美金刚可改善ASD模型鼠的社会缺陷和重复性行为[35]，目前研究认为，美金刚可作为ASD的一种潜在辅助治疗策略[36]。

8.2.5 D-环丝氨酸

D-环丝氨酸是NMDA谷氨酸受体的部分激动剂，可增强ASD动物模型中的亲社会行为[37]，在ASD儿童团体社交训练前接受D-环丝氨酸治疗，有助于维持在短期社会技能训练中获得的技能，耐受性良好，常见不良反应为易怒[38]。

8.3 多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸（PUFAs）主要来自食物摄入，是人体的必需脂肪酸，与突触发生、神经突起生长、神经发生等中枢神经系统发育过程的调节有关，分为ω-3系列和ω-6系列。研究发现，包括ASD在内的神经障碍性疾病与PUFAs的缺乏有关[39]，而补充ω-3脂肪酸可以改善ASD儿童的多动症、嗜睡和刻板行为[40]。

8.4 皮质类固醇

ASD的疾病机制与炎症密切相关。对ASD儿童进行泼尼松龙治疗可改善患儿的语言功能，但作用机制尚不明确。原因可能是泼尼松龙作为一种皮质类固醇具有抗炎作用，并可通过抑制磷脂酶A中断炎症级联反应。

8.5 植物化学药物

植物化学药物是以植物为基础，使用化学程序从植物中分离和纯化的特定化合物，通过对ASD模型鼠进行测试和开展临床试验，已展示出在ASD治疗方面的前景，且副作用更少。其中，萝卜硫素具有调节氧化应激、线粒体功能、神经炎症和热休克反应等多方面作用，通过纠正BT⁃BR小鼠的免疫功能异常和外中/中枢氧化-抗氧化失衡，改善小鼠的孤独症样行为；白藜芦醇通过抗炎和抗氧化的特性，达到神经保护的作用。辅助利培酮治疗可改善ASD儿童的多动症状。姜黄素有抗炎、抗氧化和抗肿瘤的特性，通过姜黄素治疗可恢复BTBR小鼠海马齿状回神经发生，提高小鼠的社交能力，并减少重复行为。此外，大麻二酚、木犀草素、胡椒碱等植物化学药物，均显示出在ASD药物治疗方面的潜在作用。

8.6 中药

中医学认为，ASD儿童的病位在脑，且与心、肝、肾关系密切，常存在肾精不足，脾胃失司，肝失疏泄。目前，针对不同证型的ASD患者所使用的中药方剂也各不相同，但中药治疗已取得初步进展，且副作用更小，展示了中药治疗的未来前景。

9、小结

随着对ASD病理生理研究的不断深入，越来越多的药物被研究用于ASD的治疗，但很多药物仍然处于动物实验和临床试验阶段，药物的最佳剂量、用药时长及不良反应也是值得关注的问题，仍需不断探索ASD药物治疗的相关研究。

参考文献:

[18]范洲际,李允武.注意缺陷多动障碍的非中枢兴奋治疗药物[J].临床儿科杂志,2008,26(10):908-911.

[26]程波利.维生素A对孤独症儿童肠神经系统及胃肠功能的影响及可能机制[D].重庆:重庆医科大学,2020.

文章来源:吕新悦,郭岚敏.儿童孤独症谱系障碍药物治疗研究进展[J].黑龙江医学,2024,48(04):502-505.