1971年，Gerstel和Place在专利中首次提出了“微针”的概念，但直到20世纪90年代末才得到实验验证(长度500～1 000μm)。除了开发各种用于止血监测和血栓诊断的微流控系统[1]外，纳米制造技术还可以检测细胞的生物物理和生物力学特性的变化[2]。与此同时，微针技术及其相关应用也有了显著的进步，产生了各种类型的微针。在诊断测试方面，即刻测试在许多医疗保健系统中逐渐变得越来越普遍。这一趋势归因于临床越来越重视早期诊断和个体化治疗，其中体外诊断起着关键作用。它是体外诊断行业中增长最快的部分之一[3]。为了实现肿瘤生物标志物的原位检测，研究者们研发了一种水凝胶微针偶联生物探针检测微小RNA,随后开发了一种微针传感器阵列，利用荧光和信号放大装置分析皮肤间质液生物标志物[4]。基于该技术的给药系统可以定向突破皮肤角质层，在皮肤上形成数百微米级的孔隙，药物可以通过这些孔隙到达病灶部位，从而大大提高经皮给药效率。

与传统针头注射相比，微针给药具有显著优势，可减轻疼痛，提高给药依从性，没有生物废物和尖锐医疗废品的处置，根据患者需要个体化给药以及准确有效的剂量等。微针在经皮给药领域得到了广泛的研究。大部分工作都集中在医学美学、治疗表皮浅层肿瘤及皮肤疫苗、胰岛素输送等方面。近年来，研究人员扩大了微针在局部器官组织疾病治疗中的应用[5],如脱发[6,7]、眼科给药[8,9]、口腔黏膜[10]的治疗和心血管局部给药[11]等方面。与传统的口腔黏膜给药相比，微针给药可以避免胃肠道酶代谢、酸降解和肝脏首过效应，从而提高药物的生物利用度，达到局部或全身的治疗和预防效果。另外，由于眼睛特殊的生理结构和屏障，大多数眼病的治疗涉及使用滴眼液或玻璃体内注射，其缺点是药物使用率低，易引起并发症。微针的长度只有几百微米，可以精确地将药物注射到需要治疗的特定部位，而不会给患者带来任何疼痛。这种方法既避免了对眼睛正常部位的不良反应，又达到了药物缓释的目的，并降低全身并发症风险[12,13]。同时，研究表明微针可促进药物透皮吸收，增加毛囊血供，刺激真皮乳头和毛囊干细胞促进毛发生长以及介导抗凝治疗等作用[14]。在本综述中，我们讨论了微针技术在非透皮应用方面的进展，包括治疗脱发、眼部疾病、口腔疾病及心血管疾病等。

1、微针的类型

根据制备材料和工艺的不同，微针可分为固体微针[15]、包埋涂层微针[16]、空心微针[17]、溶解微针[18]和水凝胶微针[4]等。每种类型的微针都有不同的透皮给药方式，每种都有其独特的优点和缺点。

1.1固体微针

固体微针由金属和硅等材料制成，通常不携带药物，主要用作物理渗透性增强剂。研究表明，固体微针由于结构的长度和滞留时间能增加药物的渗透[15]。当使用固体微针穿透器官的表皮时，虽然会形成密集的毛孔网络，但这些毛孔会经历一个动态的愈合过程。因此，这一过程导致不同剂量的药物以不同的间隔穿透皮肤，有可能导致药物剂量与初始预计量出现偏差。

1.2包埋涂层微针

包埋涂层微针是一种具有外部药物涂层的固体微针。当这些固体微针穿透角质层时，涂层进入真皮层并溶解，释放出药物[16]。包埋涂层微针的使用比固体微针更方便，因为它消除了单独用药的需要。然而，包埋涂层微针受限于其仅在针头表面运输药物的能力，而这种有限的药物运输量在部分疾病治疗中很难发挥作用，所以包埋涂层微针的应用非常有限。

1.3空心微针

空心微针代表一种药物给药方法，其中微针结构中存在微小的预制孔。这些微针穿透皮肤，在压力、浓度差、电势等各种因素及其他相关因素的影响下，将药物释放到真皮层。因此，随着这些微针渗透到皮肤中，药物在真皮层内分散。然而，空心微针的制备工艺要求精度高，针头结构内的预制孔在穿透皮肤后容易被堵塞，从而影响药物释放。一种利用空心微针直接装载药粉的方法越来越受到人们的关注，这种类型的微针不仅提高了亲脂药物的递送效率，而且具有更高的载药量和更好的稳定性[17]。虽然空心微针可以极大地提高载药能力，但如何在保证微针机械强度的同时，防止药物在空心微针内部泄漏，是今后研究人员必须探索的问题。

1.4溶解微针

溶解微针在结构上与固体微针相似，但它们是由多种生物相容性材料组成的，如聚合物或多糖[18],可以溶解在皮肤中。可溶性微针一旦穿透表皮层，针体吸收组织液溶解并释放药物。通过选择具有不同性质的聚合物，可以制备出具有不同机械强度和药物释放速率的微针，目前应用最为普遍。

1.5水凝胶微针

水凝胶微针由具有生物相容性和可修饰膨胀聚合物组成。针体插入皮肤后，吸收皮肤间质中的液体，膨胀成凝胶状，从而释放药物。通过调节水凝胶的交联度，可以细致地控制药物释放速度，制定精确的给药方案[4]。

2、微针载药系统治疗脱发

2.1微针载药系统治疗雄性激素性脱发(AGA)

微针已广泛用于治疗AGA,特别是与米诺地尔联合使用[19]。在Dhurat等[20]的一项研究中，将100例轻度至中度脱发(Ⅲ点或Ⅳ点)的AGA患者随机分为2组，一组(微针组)患者每周给予微针治疗，同时给予5%米诺地尔洗剂，2次/d;另一组患者仅给予5%米诺地尔洗剂。治疗12周，在指定的目标区域进行头发计数。结果显示，微针组在毛发生长的三项指标上均优于单独使用米诺地尔者，差异有统计学意义(P<0.05)。既往研究表明，微针联合5%米诺地尔治疗男性AGA的效果优于单独使用外用药物。这种联合有望在未来成为一种新的治疗方法[17,19,20]。然而，目前研究微针治疗脱发的临床试验数量有限。此外，这些试验中的大多数疗效评估仅依赖于主观评分和全局摄影，这可能会导致误差。为了使微针技术成为未来脱发的主流治疗方法，需要更多大样本、严格对照、长随访期和加入更客观评价参数的临床试验。

2.2微针载药系统治疗斑秃

斑秃是一种无瘢痕性脱发，其特征是出现许多圆形的光滑脱发斑块。目前，斑秃的主要治疗方法是通过局部注射类固醇皮质激素。相反，微针诱导的局部胶原纤维增殖有可能减轻与激素诱导的局部萎缩相关的不良反应，另外，在微针治疗斑秃较局部注射治疗疼痛感明显减小[21]。一项研究采用微针联合外用甲氧苄啶成功治疗了2例难治性斑秃，在9周的治疗时间内观察到显著的治疗效果，并进行了进一步的随访评估结果显著，在延长的3个月随访期间未发现复发[22]。尽管样本量有限，证据不足，但该研究为临床应用微针技术引入了新的概念。

3、微针载药系统治疗眼部疾病

3.1微针载药系统治疗青光眼

青光眼是一种以眼压增高为特征的慢性视神经退行性疾病，持续的高眼压是导致青光眼的主要因素。在临床应用中，主要采用眼压滴药局部给药，单纯的药物治疗未必能有效控制眼压。由于药物对眼睛的局部毒性作用，许多轻度青光眼患者迅速发展到中度或重度，或经历难治性青光眼。一项研究采用不锈钢涂层微针治疗青光眼，结果显示药物吸收率提高45倍[8]。在他们的研究中，荧光素钠被应用于微针的表面，在一具尸体的巩膜和一只兔子的角膜上进行了测试，此外，将罗丹明负载的纳米颗粒组装成空心微针，组织成像分析表明，空心微针可以有效地将药物通过巩膜输送到眼睛，并且造成的并发症最少。

3.2微针载药系统治疗角膜炎

角膜疾病是仅次于白内障的第二大视力损害原因，全世界失明患者病因中都包括角膜疾病。作为临床上常见的急性传染病，它们通常由细菌、真菌和病毒感染引起，免疫反应受损，因此临床管理通常涉及抗感染治疗[23]。由于角膜炎患者会出现不同程度的视力损害，如果不及时有效的治疗，就会出现并发症，导致患者视力下降，严重者甚至失明[24]。然而，在角膜炎治疗中广泛使用抗菌药物、抗病毒药物和其他药物，导致病原体敏感性逐渐下降，随着时间的推移，病原体耐药的风险增加。因此，如何用低剂量药物治疗角膜炎也是该领域研究者研究的一个重要领域。微针载药系统为反复使用眼药水治疗角膜炎提供了一种有吸引力的替代方法。一项研究比较了3种不同药物含量的微针的机械强度和释放量，发现优化后的可生物降解微针易于插入角膜，药物在3 d内缓释12.5 ng[25]。在角膜炎感染小鼠模型中，对照组连续6 d滴眼液治疗，观察组连续3 d单次微针角膜内注射，效果显著，显示了微针治疗角膜炎的良好前景。可溶解聚合物微针阵列治疗真菌性角膜炎，作为微创眼部药物输送系统的一个有前景的进展，为以家庭为基础治疗这种疾病开辟了新的可能性。

4、微针载药系统治疗口腔疾病

4.1微针载药系统治疗口腔癌

口腔癌是发生在口腔内的恶性肿瘤的总称，大多数病例归因于鳞状上皮细胞癌，通常被称为黏膜皮肤突变。在临床实践中，口腔癌包括牙龈癌、舌癌、口咽癌等。复发性口腔癌的治疗在临床工作中十分棘手，短期化疗可引起患者严重的不良反应。局部肿瘤注射抗癌药物越来越被认为是一种有吸引力的替代方案。有研究者在一项研究中开发了多柔比星纳米颗粒，将其封装在聚乳酸-羟基乙酸中[26]。这些纳米颗粒的平均尺寸为137 nm,并均匀地涂覆在微针上。其负荷量约为0.6μg,对多种癌细胞具有细胞毒性。在微针治疗后的口腔癌组织模型中，观察到多柔比星释放物横向扩散距离约为1～2 mm,纵向扩散深度可达3 mm,有效破坏肿瘤细胞。基于这一概念，临床医师可以使用微针将癌症治疗药物局部递送到肿瘤组织。

4.2微针载药系统治疗牙周炎

牙周炎是一种地方性慢性炎症性疾病，可导致人类牙齿支持组织退化。为了对抗这种疾病，目前的治疗重点是消灭细菌，口服抗菌药物是一种常见的治疗策略。然而，免疫细胞在治疗发展中的关键作用尚未得到解决。为了解决与口服药物递送相关的挑战并实现牙周组织再生，一项研究设计了一种免疫调节微针贴片，以实现微创组织渗透和局部保留，从而实现抗菌药物和细胞因子的持续递送[27]。微针贴片包括可快速溶解的胶膜，可立即释放四环素，以及可生物降解的甲基丙烯酸明胶微针，其中含有四环素负载的聚乳酸-乙醇酸共聚物纳米颗粒和细胞因子负载的二氧化硅颗粒，可释放抗菌药物，完全抑制细菌生长。白细胞介素4和转化生长因子1的释放诱导体外抗炎巨噬细胞复极化和调节性T细胞形成。此外，在体内将微针贴片输送到牙周组织中可以抑制促炎因子，促进促再生信号和组织愈合，表明局部免疫调节在促进组织再生方面的治疗潜力。

5、微针载药系统治疗心血管系统疾病

5.1微针载药系统用于预防内膜增生

内膜增生是旁路移植术后血管再狭窄的主要原因，其进展为一系列从急性到慢性的过程，以应对旁路移植过程中的内皮损伤。有必要建立一个战略性的局部给药系统，反映内膜的病理生理学并最大限度地减少系统不良反应。一项研究中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂的机制靶点西罗莫司和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A抑制剂他汀的顺序释放被实现为体内基于丝素蛋白的微针装置[28]。急性期释放的西罗莫司通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白减少新生内膜和血管纤维化。此外，从急性期到慢性期持续释放的瑞舒伐他汀通过Yes相关蛋白的失活降低了血管硬度和细胞凋亡。西罗莫司和瑞舒伐他汀的连续释放证实了通过抑制转化生长因子β途径对血管炎症、血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质降解重塑的协同治疗作用。这些结果证明了微针载药系统可在足够的血管弹性和显著降低对内皮损伤相关内膜增生的情况下预防再狭窄的治疗效果。

5.2微针载药系统用于预防血栓形成

抗凝治疗是主要的预防和治疗血栓的策略。重组水蛭素是一种直接凝血酶抑制剂，可以通过皮下和静脉内给药潜在地预防血栓形成，但通过皮下和静脉给药存在出血风险。因此，微针为注射器和口服给药提供了无痛和卫生的替代品。然而，目前用于微型模具的工艺过程复杂且昂贵。通过3D打印获得的微模具有望节省时间和成本，并提供各种微针材料。有研究探索了一种基于3D打印的微针阵列模型制作方法，并将其转化为可用于制作溶解微针贴片的微模具，结果表明，在动物模型中，基于重组水蛭素和透明质酸的微针可以实现透皮给药，并在不出血的情况下预防血栓栓塞疾病方面表现出显著的潜力[29]。基于3D打印技术，微针与重组水蛭素联合有望实现多种可定制的微针载药系统，从而实现个性化的经皮抗凝剂递送，用于血栓性疾病的微创长期治疗。

6、总结

尽管微针在治疗脱发、眼病、口腔疾病及心血管系统疾病的实验室条件下显示出优异的结果，但随着该领域的发展，新的挑战正在出现：①微针的消毒。当微针穿透角质层时，必须避免将有害微生物引入皮肤。通过保持无菌，炎症和其他反应的可能性可以降到最低。金属和硅微针可以高温灭菌，而水凝胶微针可以通过紫外线照射灭菌，但必须小心避免将水凝胶配方中的光敏或蛋白质大分子暴露在这种灭菌方法中。②目前大多数微针都处于小规模实验室研究的早期阶段，主要是在动物模型上进行的。尽管已经进行了一些成功的中试规模实验，但在开发适合人体器官特定生理特征的微针传感装置方面仍然存在重大挑战。此外，研究人员还需要解决实现高精度和个性化微针的大规模工业化生产的任务。这些问题是未来研究人员需要考虑的重要问题。③关于器官破坏后使用微针的恢复情况，包括慢性疾病患者的重复使用和潜在过敏的信息缺乏。尽管存在这些问题，但微针是一种新兴的工具，以其成本效益高、易于制备和特殊的可操作性而闻名，从而使它们能够有效地满足医疗需求。该领域未来的发展趋势是创造便携式集成微针装置和相应的传感设备。这些进步旨在将此类设备的适用性扩展到实验室环境之外，使其能够在各种环境中使用，例如家庭、医院等区域。此外，这些技术可以在人员有限的欠发达地区实施，为解决紧迫的医疗保健挑战提供了一种新的方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

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[12]刘恒,李秀楠,王钢乐.曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶向联合化疗药物在人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌新辅助治疗中的效果以及影响因素[J].中国医药,2023,18(10):1517-1521. [13]韩爽,刘亚真,杨俊,等.经皮冠状动脉介入术后应用依替巴肽致重度血小板减少1例[J].中国医药,2023,18(7):1067-1070.

基金资助:国家自然科学基金(82070364);首都卫生发展科研专项重点攻关项目(首发2020-1-2061);北京市教育委员会科技计划重点项目(KZ202010025044);北京市属医院科研培育计划项目(px2024026)~~;

文章来源:王柏霖,丁晓航,于文渊,等.微针载药系统在局部器官组织疾病治疗中的研究进展[J].中国医药,2024,19(07):1087-1090.