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羟甲烟胺联合氨苄西林治疗慢性胆囊炎的临床研究

2021-06-01 406 上传者：管理员

摘要：目的探讨羟甲烟胺联合氨苄西林治疗慢性胆囊炎的临床效果。方法选取2017年4月—2018年10月南阳医学高等专科学校第一附属医院收治的100例慢性胆囊炎患者,以随机数字表法将研究对象分为对照组(n=50例)和治疗组(n=50例)。对照组口服氨苄西林胶囊,0.75g/次,3次/d。治疗组在对照组基础上口服羟甲烟胺片,1.0g/次,3次/d,饭前服用,连服3d后调整为0.5g/次,3次/d。两组均连续治疗4周。对比两组临床疗效及主要症状缓解时间；观察两组治疗前后胆囊收缩功能、胆囊壁厚度及血清白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α、瘦素(LEP)、一氧化氮(NO)和超氧化物歧化酶(SOD)水平变化。结果治疗组总有效率为94.0%,显著高于对照组80.0%(P<0.05)。治疗组主要症状(右上腹疼痛、恶心、腹胀)的缓解时间均显著短于对照组(P<0.05)。两组治疗后胆囊收缩率均较本组治疗前显著提高,但空腹胆囊容积、餐后残余容积及胆囊壁厚度均较本组治疗前显著降低(P<0.05)；且治疗后,治疗组对胆囊收缩功能及胆囊壁厚度的改善效果均显著优于对照组(P<0.05)。两组治疗后血清IL-6、IL-8、TNF-α、LEP、NO水平均较本组治疗前显著降低,血清SOD水平则均较本组治疗前显著上升(P<0.05)；但治疗后,治疗组比对照组对血清IL-6、IL-8、TNF-α、LEP、NO水平的降低作用及对血清SOD水平的升高作用更显著(P<0.05)。结论羟甲烟胺联合氨苄西林治疗慢性胆囊炎的整体疗效确切,能安全有效地缓解患者主要症状,改善胆囊功能,进一步抑制机体炎症反应与氧化应激反应,值得推广应用。

关键词：
慢性胆囊炎
氧化应激
氨苄西林胶囊
炎症反应
羟甲烟胺片
胆囊收缩功能
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慢性胆囊炎的发病基础为胆囊管或胆总管梗阻，主要是由急性胆囊炎反复迁延，或结石、慢性感染等因素导致的胆囊功能异常，其中慢性结石性胆囊炎占90%～95%，是慢性胆囊炎的最常见病因。目前尚无全国性慢性胆囊炎流行病学资料，个别文献报道，我国慢性胆囊炎患病率为0.78%～3.91%，女性胆囊结石病患病率高于男性[（1.07～1.69):1],50岁左右为发病高峰年龄，发病率随年龄增长而上升[1,2]。本病临床表现有较大变异性，主要为发作性右上腹隐痛和胆源性消化不良（腹胀、恶心、嗳气等），多数患者无明显症状，起病隐匿、反复难愈，严重影响患者工作和生活。慢性胆囊炎的治疗目标为控制症状、预防并发症及复发，目前临床以保守治疗为主，可选用饮食调整、利胆及抗感染治疗等[3]。氨苄西林（又称氨苄青霉素）是一种β-内酰胺类抗生素，是临床治疗慢性胆囊炎的常用药[4]。羟甲烟胺属于利胆消炎药，对胆囊炎、胆管炎具有较好疗效[5]。因此，本研究对慢性胆囊炎采取羟甲烟胺联合氨苄西林进行治疗，取得了满意效果。

1、资料和方法

1.1一般资料

选取2017年4月—2018年10月南阳医学高等专科学校第一附属医院收治的100例慢性胆囊炎患者，其中男37例，女63例；年龄28～67岁，平均年龄（50.5±5.2）岁；病程6～40个月，平均病程（13.5±3.4）个月；慢性结石性胆囊炎88例，慢性非结石性胆囊炎12例。

纳入标准（1）符合慢性胆囊炎的诊断标准[6];(2）对羟甲烟胺或氨苄西林等本研究涉及药物成分无既往过敏史；（3）自愿参与研究，签订知情同意书；（4）年龄18～70岁；（5）近1个月内未服用过抗生素、利胆等药物。

排除标准（1）急性单纯性、化脓性、梗阻性胆囊炎及胆囊炎穿孔等；（2）合并心肺肝肾等脏器严重功能障碍者；（3）消化性溃疡、功能性消化不良、急性心肌梗死、肝脓肿等导致的右上腹痛；（4）合并严重免疫系统、造血系统疾病者；（5）精神疾病者；（6）妊娠期、哺乳期妇女；（7）合并肝胆恶性肿瘤或急慢性肝炎者。

1.2药物

羟甲烟胺片由四川锡成药业有限公司生产，规格0.5g/片，产品批号170205、180403；氨苄西林胶囊由海南省金岛制药厂生产，规格0.25g/粒，产品批号161224、171118。

1.3分组和治疗方法

以随机数字表法将所有研究对象分为对照组（n=50例）和治疗组（n=50例）。其中对照组男20例，女30例；年龄33～65岁，平均年龄（49.4±5.5）岁；病程6～40个月，平均（14.2±3.7）个月；慢性结石性胆囊炎43例，慢性非结石性胆囊炎7例。治疗组男17例，女33例；年龄28～67岁，平均年龄（51.1±4.9）岁；病程6～37个月，平均病程（13.1±3.2）个月；慢性结石性胆囊炎45例，慢性非结石性胆囊炎5例。两组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

针对所有患者进行饮食调整（提倡定时、定量的规律饮食方式，低脂肪、低热量膳食），给予对症治疗（腹痛时使用解痉药物，胆源性消化不良症状补充消化酶类药物）。对照组患者口服氨苄西林胶囊，0.75g/次，3次/d。治疗组患者在对照组基础上口服羟甲烟胺片，1.0g/次，3次/d，饭前服用，连服3d后调整为0.5g/次，3次/d。两组均连续治疗4周。

1.4临床疗效判定标准[7]

治愈：症状和体征完全消失，影像学检查（胆囊大小、形态及功能）恢复正常，实验室检查相关指标恢复正常；好转：症状基本消失或减轻，影像学检查有所恢复，实验室检查相关指标明显改善；无效：症状无明显改善，影像学检查与治疗前相近，实验室检查相关指标无明显好转。

1.5观察指标

1.5.1症状缓解时间

统计两组主要症状（右上腹疼痛、恶心、腹胀）缓解时间。

1.5.2超声指标

治疗前后于患者空腹状态下运用彩色多普勒超声诊断仪（荷兰皇家飞利浦，型号IU22）检测患者空腹胆囊容积（测量长、宽、高三径）和胆囊壁厚度，再分别于患者进食脂肪餐后60、90min时检测胆囊容积，其中较小者即为餐后残余容积。

1.5.3血清学指标

治疗前后抽取每位患者5mL静脉血，常规分离血清并保存待测。采用酶标仪（北京悦昌行科技，型号SpectraMaxiD5）和酶联免疫法（试剂盒购自上海麦约尔生物）检测血清白细胞介素（IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α及瘦素（LEP）水平；应用生化分析仪（美国贝克曼库尔特，型号AU5800）和硝酸还原酶法（试剂盒购自上海谷研生物）检测血清一氧化氮（NO）水平；以生化分析仪（美国贝克曼库尔特，型号AU5800）和黄嘌呤氧化酶法（试剂盒购自上海索莱宝生物）检测血清超氧化物歧化酶（SOD）水平。均依据试剂盒说明书操作步骤进行。

1.6不良反应观察

监测所有患者因用药而产生的不良反应。

1.7统计学分析

以统计软件SPSS23.0处理数据，计数资料以百分比表示，行χ2检验，计量资料用描述，行t检验。

2、结果

2.1两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率为94.0%，显著高于对照组80.0%(P<0.05），见表1。

2.2两组主要症状缓解时间比较

治疗组主要症状（右上腹疼痛、恶心、腹胀）的缓解时间均显著短于对照组（P<0.05），见表2。

2.3两组胆囊收缩功能与胆囊壁厚度比较

治疗后，两组胆囊收缩率均较本组治疗前显著提高，而空腹胆囊容积、餐后残余容积及胆囊壁厚度均较本组治疗前显著降低（P<0.05）；且治疗组治疗后以上指标的改善程度较对照组同期均显著更优（P<0.05），见表3。

表1两组临床疗效比较

表2两组主要症状缓解时间比较

2.4两组血清学指标比较

治疗后，两组血清IL-6、IL-8、TNF-α、LEP及NO水平均较本组治疗前显著降低，但血清SOD水平显著上升（P<0.05）；且治疗组治疗后以上指标的改善程度较对照组同期均显著更佳（P<0.05），见表4。

表3两组胆囊收缩功能与胆囊壁厚度比较

表4两组血清学指标比较

2.5两组不良反应比较

100例患者均未见严重药物不良反应，其中对照组出现舌炎、呕吐各1例，不良反应发生率是4.0%，治疗组发生恶心2例，腹泻1例，不良反应发生率是6.0%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3、讨论

胆囊有浓缩和储存胆汁的作用，也可对脂肪物质进行消化，是人体消化系统的重要器官。近年来，随着生活方式、饮食结构的改变及生活压力的增加，我国慢性胆囊炎发病率有逐年上升趋势。该病可由多种病因（如胆囊结石、胆汁淤积、细菌感染、胆囊缺血、过饥过饱、代谢因素等）引发，病理上表现为不同程度胆囊壁增厚、纤维化及炎性细胞浸润等，具有病程长、易反复等特点，若不能得到及时有效的治疗，可能使胆囊结构遭到破坏，萎缩硬化，导致功能丧失，并引起急性胆源性胰腺炎、结石性肠梗阻、Mirizzi综合征等严重并发症，甚至出现胆囊细胞癌变，威胁患者身心健康[8]。药物保守治疗和外科手术治疗是目前治疗慢性胆囊炎的主要手段，其中后者创伤较大，如无必要，临床多采用以调理饮食、利胆助消化、解痉止痛、抗感染为主的保守措施。肠道细菌的逆行感染是慢性胆囊炎病原菌的主要来源，故二者致病菌基本一致（以不动杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等革兰阴性菌为主，占74.4%)[9]。氨苄西林又称氨苄青霉素，主要通过与青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁合成，从而发挥抗菌作用。其抗菌谱较青霉素广，对革兰阳性菌具有与青霉素相仿的作用，同时对大肠埃希菌、奇异变形杆菌等部分革兰阴性菌亦具有抗菌活性，口服吸收良好，毒性低，在慢性胆囊炎治疗中可发挥较佳效果[10]。随着广谱抗菌药物的大量应用，病原菌种类与耐药性均明显改变，使治疗难度也随之增加。

利胆治疗是肝胆系统疾病常见措施，可发挥促进胆汁分泌、促胆道动力、调节免疫及细胞保护等多重作用。羟甲烟胺是治疗慢性胆囊炎的常用利胆消炎药，进入体内后可分解为烟酰胺和甲醛，一方面，能刺激肠黏膜分泌胆囊收缩素，促进胆汁分泌和胆囊收缩，有较好的利胆作用，并可作为氢载体，发挥酶的功能，在肝细胞机能不全的情况下，增强肝细胞活性，防止肝脏的脂肪变性，使其免受化学性损害；另一方面，该药代谢产物中含有甲醛水合物（供氢体），细菌脱水酶与其放出的氢发生反应而受损、失活，细胞代谢遭到破坏，从而产生抑菌、杀菌效能，胆道原有的流体力学性能得以恢复；另外，羟甲烟胺还具有良好的松弛平滑肌作用，可于半小时内缓解胆道平滑肌痉挛引起的疼痛。具有口服耐受性好、临床症状消失快、长期使用毒副作用低，不影响肠道正常生理菌群等诸多优点[5]。本研究结果表明，治疗组在总有效率和主要症状（右上腹疼痛、恶心、腹胀）的缓解时间上均显著优于对照组。胆囊收缩功能影响胆汁浓缩、储存及排泄，功能异常可引起胆囊排空减缓与胆汁流动受制，进一步导致持续性化学刺激，从而引发慢性炎症，故胆囊收缩功能的改善是慢性胆囊炎治疗效果的重要体现。本研究显示，治疗组对胆囊收缩率、空腹胆囊容积、餐后残余容积及胆囊壁厚度的改善程度均较对照组更为突出；另外两组不良反应都较少且轻微，提示羟甲烟胺联合氨苄西林能通过不同作用机制达到增效目的，且用药安全性并未降低。

目前研究表明慢性炎症是慢性胆囊炎的重要病理表现，胆囊壁经结石和炎症反复刺激可出现持续性炎性细胞浸润，不仅引起疼痛、恶心呕吐等症状的发生，还可能导致囊壁纤维化及黄疸、肠梗阻等并发症，增加疾病严重程度与治疗难度[11]。在炎性反应病理过程中，IL-6、IL-8、TNF-α均是重要的炎症介质。IL-6是目前最具研究价值的多机能细胞因子之一，不仅由免疫细胞产生，还可由单核细胞、内皮细胞、纤维母细胞等产生，作用于各种细胞并发挥生物活性功能，可反映慢性胆囊炎胆囊局部细胞损伤程度和炎症感染反应状态，当引起全身性炎症反应综合征时，血清IL-6水平升高[12]。IL-8则以单核细胞为来源，较高水平时促进胆囊组织炎症细胞趋化和诱导细胞增殖，与患者预后关系密切[13]。TNF-α属前炎细胞因子，其异常升高可直接或间接诱使白细胞游走、聚集于炎症反应病灶，也能刺激IL-6等炎性因子释放，加重炎症反应[13]。LEP是由脂肪组织分泌的激素，可作用于下丘脑，调节脂类代谢与合成。研究发现，LEP还参与炎症反应和氧化应激反应过程，并通过增加胆汁中胆固醇浓度影响慢性胆囊炎的发生、发展。氧自由基及其引起的脂质过氧化损害是慢性胆囊炎发病机理中的重要因素之一[14]。NO由一氧化氮合酶（在胃肠道分布广泛）介导产生，是影响消化道生理调控和发病机制的重要生物活性物质，其除了生物信使分子和细胞保护剂作用，也是细胞毒性很强的氧自由基，在病理状态下过量合成的NO介导炎症细胞因子的产生，扩大炎症反应，并刺激胆道平滑肌舒张，延缓胆汁排空，进而影响消化腺分泌，致使腹部饱胀感等消化不良症状出现[15]。SOD是调节机体氧化和抗氧化平衡的主要因子，它既能对抗甚至阻断氧自由基对细胞的损害并及时修复，同时清除新陈代谢过程的有害物质，缓解炎症反应和应激状态，恢复慢性胆囊炎患者机体稳态[16]。本研究中治疗后治疗组血清IL-6、IL-8、TNF-α、LEP及NO水平均显著低于对照组同期，血清SOD水平则显著更高；说明慢性胆囊炎采取羟甲烟胺联合氨苄西林治疗对缓解患者胆囊局部及全身炎症反应、氧化应激反应更有帮助。

综上所述，羟甲烟胺联合氨苄西林治疗慢性胆囊炎的整体疗效确切，能安全有效地缓解患者主要症状，改善胆囊功能，进一步抑制机体炎症反应与氧化应激反应，值得推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献：

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