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ICP-TOFMS测定葡萄糖酸钙锌口服溶液中铝元素的迁移

2023-08-21 151 上传者：管理员

摘要： 建立电感耦合等离子体发射飞行时间质谱仪(ICP-TOFMS)法测定葡萄糖酸钙锌口服溶液中铝元素的迁移量。方法样品经硝酸和盐酸微波消解后，采用外标法，建立ICP-TOFMS法对葡萄糖酸钙锌口服溶液中的铝元素含量进行测定。同时考察样品经低温冻融、影响因素、加速和长期试验留样过程中包材中铝元素的迁移。结果铝元素在0～100 ng•m L-1内线性关系良好(r=0.9982)，检测限和定量限分别为0.92 ng•m L-1、3.05 ng•m L-1，低、中、高浓度加样回收率分别为91.55%、83.67%、84.67%,RSD分别为9.1%、4.1%、4.4%。结论在低温冻融试验中，铝元素含量均未检出；在影响因素试验、加速试验和长期试验中，铝元素含量有增长趋势，但远低于限度(8.3μg•m L-1)，故所选包材铝元素迁移风险较小。

关键词：
ICP-TOFMS
药品安全事件
葡萄糖酸钙锌口服溶液
迁移量
铝元素
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包装是药品不可或缺的重要组成部分，对药品有保护作用，不仅可保证药效正常发挥，还可方便药品的存储、运输及使用，但不恰当的包材会与药物之间产生迁移和吸附等现象，从而影响药品的质量和疗效，造成严重的药品安全事件，因此有必要进行相容性研究[1]。本品葡萄糖酸钙锌口服溶液包装材料为聚酯-铝-聚酯-聚乙烯口服液体药用复合膜袋，材质成分中含有金属铝（Al）元素可能会迁移至药液中。经研究表明，人体摄入过多的铝，会使机体内磷的储存降低，致使缺钙，进而造成骨质疏松等症状，此外阿尔茨海默病的出现也与平时过多地摄入铝元素有关[2]。参照ICH Q3D指导原则，液体制剂在有效期内元素杂质从包装系统中浸出的可能性高，应对包装系统的潜在浸出物进行研究，为严格控制产品质量，将对本品中铝的含量进行控制。

电感耦合等离子发射飞行时间质谱仪（ICP-TOFMS）是将电感耦合等离子体的高温电离特性与质谱计的灵敏快速扫描的优点相结合而形成的一种高灵敏度的分析技术，具有灵敏度高、速度快、可多元素同时测定等优点[3,4]。本文将利用ICP-TOFMS对葡萄糖酸钙锌口服溶液包装材料中的铝元素进行含量测定，同时考察样品经低温冻融、影响因素、加速和长期试验稳定性留样过程中铝元素迁移变化情况，为葡萄糖酸钙锌口服溶液选择适宜的包装材料提供科学依据。

1、仪器与试药

1.1仪器

ICP-TOFMS电感耦合等离子发射飞行时间质谱仪（GBC 9500）、COOLPEX微波消解仪（上海屹尧），默克明澈TM超纯水机（默克密理博）。

1.2试药

硝酸（批号：1119020,Trace Metal Grade,Fisher Chemical），盐酸（批号：20200414,GR，国药集团），多元素标准溶液（含铝等24种元素，质量浓度：100µg·m L-1，批号：196046-4，国家有色金属及电子材料分析测试中心）。

1.3样品

葡萄糖酸钙锌口服溶液（批号分别为11201101、11201102、11201103，合肥恩瑞特药业有限公司，包装规格：10 mL/袋，包材：聚酯-铝-聚酯-聚乙烯口服液体药用复合膜袋）。

2、方法与结果

2.1试验方案

2.1.1影响因素试验

取葡萄糖酸钙锌口服溶液（批号：11201101）进行影响因素试验（40℃、60℃、光照），取样点为5、10、30 d。

2.1.2低温冻融试验

取葡萄糖酸钙锌口服溶液（批号：11201101）进行低温冻融试验，取样点为4、8、12 d。

2.1.3加速试验和长期试验

取3批葡萄糖酸钙锌口服溶液进行加速试验[（40±2）℃、RH(75±5）%]和长期试验[（25±2）℃、RH(60±5）%]，加速试验取样点为1、2、3、6个月，长期试验取样点为3、6、9、12个月。

2.2 ICP-TOFMS仪器参数

采用碰撞反应池模式，射频功率：1200 W，雾化器流量：0.85 L·min-1；等离子体流量：10L·min-1，辅助气体流量：0.5 L·min-1,RF匹配：710 V，泵转速：10 r·min-1；冷却水温度：18℃，蠕动泵转速：10 r·min-1，重复次数：3或6次。

2.3溶液的制备

2.3.1标准溶液

精密量取多元素标准溶液适量，用2%硝酸稀释成含铝0、5、20、50、80、100 ng·mL-1的线性溶液。

2.3.2供试品溶液

精密量取本品1 mL，置消解罐中，加硝酸5 mL、盐酸2 mL，照表1进行消解，消解结束后，60℃赶酸1 h，赶酸结束后将样品溶液转移至100 mL量瓶中，并用2%硝酸多次清洗，清洗液一并转移至量瓶中，加2%硝酸定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取硝酸5 mL、盐酸2 mL，置消解罐中，同法制备空白溶液。

2.3.3对照品溶液

精密量取多元素标准溶液适量，用2%硝酸稀释成含铝50 ng·mL-1的溶液。

2.3.4供试品加标溶液

精密量取本品1 mL，置消解罐中，加入含铝质量浓度为5000 ng·mL-1的标准溶液1 mL，按照“2.3.2”项下方法制备，即得。

表1消解程序

2.4专属性试验

取空白溶液、对照品溶液及供试品溶液依次进样分析，检测并记录结果，空白溶液的响应值小于对照品溶液响应值的50%（即0.3%的限度），故空白溶液对该方法的干扰可以忽略不计；供试品溶液的响应值小于加标供试品溶液响应值的40%（即0.24%的限度），表明该方法测定铝元素含量专属性良好[5,6,7]。

2.5检测限与定量限

采用取空白溶剂（2%硝酸）连续测试11次，以空白溶剂响应值的10倍标准偏差/斜率的方式计算定量限；以空白溶剂响应值的3倍标准偏差/斜率的方式计算检测限。铝元素的定量限为3.05ng·m L-1，占分析评价阈值（AET）的0.04%；检测限结果为0.92 ng·m L-1，占AET的0.01%，灵敏度满足要求。

2.6线性关系考察

取“2.3.1”项下标准溶液从低浓度到高浓度依次进样分析，以铝元素的质量浓度（ng·m L-1）为横坐标，以铝元素响应值为纵坐标，绘制标准曲线，其回归方程为Y=750.8C+3.556×103(r=0.9982），结果表明铝元素在0～100 ng·m L-1内与峰面积线性关系良好。

2.7系统适用性试验

精密量取多元素标准溶液适量，用2%硝酸稀释成含铝50 ng·mL-1的溶液，取该溶液注入ICP-MS进行测试，连续进样6次测定结果的RSD小于3%，表明仪器精密度良好。

2.8准确度试验

分别精密量取本品1 mL，置消解罐中，分别加入含铝5000 ng·m L-1的标准溶液0.3、1.0、1.5m L，按照“2.3.2”项下方法制备加标供试品溶液，每个浓度平行配制3份，并按照“2.3.2”项下方法制备空白溶液及供试品溶液。将空白溶液、供试品溶液、加标供试品溶液分别上机测试，检测并记录结果，以外标法计算回收率。结果显示，在30%、100%、150%不同的浓度水平，铝元素的回收率分别为91.55%、83.67%、84.67%,RSD分别为9.1%、4.1%、4.4%，表明方法准确度良好[8]。

2.9精密度和重复性试验

按照“2.8”项下100%浓度水平配制加标供试品溶液，平行制备6份，上机检测，结果铝元素准确度RSD为5.8%，表明方法重复性良好。

不同实验人员于不同天按照“2.8”项下100%浓度水平配制加标供试品溶液，平行6份，上机检测，结果两名实验人员配制的12份100%加标供试品溶液回收率在77.45%～105.6%内，RSD为9.1%，表明该方法精密度良好。

2.1 0溶液稳定性试验

按照“2.8”项下100%浓度水平配制加标供试品溶液，平行6份，分别于不同的时间点上机检测，考察溶液稳定性，结果表明，在47 h内100%加标溶液铝元素测得浓度的RSD小于9%，表明溶液稳定性良好。

2.11样品测定

2.11.1影响因素试验铝迁移量测定

按照“2.3.2”项下方法对影响因素试验样品（批号：11201101）中铝元素进行检测，结果见表2，表明铝元素杂质含量均远小于限度。

表2葡萄糖酸钙锌口服溶液影响因素试验铝迁移量测定结果

2.11.2低温冻融试验铝迁移量测定

按照“2.3.2”项下方法对低温冻融试验样品中铝元素进行检测，经低温冻融4、8、12 d均未检出铝元素。

2.11.3加速试验和长期试验铝迁移量测定

按照“2.3.2”项下方法对加速试验和长期试验样品中铝元素进行检测，结果见表3，铝元素杂质含量均远小于限度。

表3 3批葡萄糖酸钙锌口服溶液稳定性试验铝迁移量测定结果(μg·mL-1)

3、讨论

3.1铝元素测定方法选择依据

铝元素的测定常用分光光度计法、石墨炉原子吸收光谱法、火焰原子吸收光谱法、电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）等[10]，这些方法均存在干扰大、灵敏度低等缺点[11,12,13]。本文建立ICP-TOFMS对葡萄糖酸钙锌口服溶液包装材料中铝元素的迁移进行研究，该方法灵敏度高、专属性强，操作简便，适用于产品大生产过程控制及质量标准研究。

3.2铝元素限度制订

人每日允许最大暴露量（PDE），指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，某一具体物质的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。

AET根据PDE或安全性阈值/限定阈值、用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中特定的可提取物/浸出物含量，当一个特定的可提取物/浸出物水平达到或超过这个量值时，需要开始对这个可提取物/浸出物进行分析，并进行安全性评估。

葡萄糖酸钙锌口服溶液每日最大用药量为30mL，按成人50 kg体质量计算口服液体制剂中铝元素PDE值为250µg·d-1[14]。限度AET为PDE除以每日最大用药剂量，即8.3µg·mL-1。

3.3小结

本品经低温冻融试验铝元素均未有迁移，经影响因素试验、加速试验及长期试验铝元素含量有增长趋势，但远低于限度（8.3μg·mL-1）。表明葡萄糖酸钙锌口服溶液在长期存放过程中包材中的铝元素会向药液中迁移，故将铝元素检测收入本品质量标准，持续考察稳定性留样及后期生产。

参考文献:

[1]方,梁伊琳,谢新艺,等.药品包装与药品的相容性研究进展[J].中国包装,2018,38(7):78-81.

[2]谢利亚.铝超标危害健康的那些事儿[J].保健文汇,2021,22(3):44.

[3]曾涛,沈倩.电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS )应用进展及展望[].广东化工,2018,45(18):116,119.

[4]李敏,周如洁,善帅,等电感合等离子休质清法在不同药典中的方法体系和在中药无机成分研究中的应用进展1,理化检验(化学分册),2021.57(7):65-672

[5]刘鸿.ICP-MS测定铁合金中杂质元素的分析方法研究[D].长沙:中南大学,2008