抗病毒药物(antibiotic)是一类通过抑制病原体生长来治疗病毒感染的药物，市面上主要有阿昔洛韦、拉米夫定、奥司他韦等。拉米夫定(lamivudine)自研制后，广泛应用于治疗慢性乙型肝炎，也是HIV抑制剂之一，表现出很高的药理活性和较低的毒性，因此备受人们的关注[1]。该药物可以经过多种途径进入自然水体中，包括通过人体排泄及医疗废水进入污水系统。常规污水处理工艺不能将其完全降解，导致其残留在污水处理厂出水中，通过地表径流进入地表水体，另一部分通过渗流进入地下水体，最终进入饮用水系统。抗病毒药物在整个过程中随食物链不断富集，进而对生态环境、动植物以及人体健康造成危害[2,3]。本文选取水体中广泛存在又风险较高的拉米夫定为研究对象，讨论其来源和理化性质，总结其对环境存在的危害，综述了当前针对拉米夫定药物降解的各项研究进展，并总结其降解机理和最终产物，为拉米夫定的降解研究提供理论参考，为目前水体中拉米夫定药物污染的防控和修复技术提供理论基础，更为绿色文明发展以及水生生态安全提供一份保障。

1、拉米夫定的来源、理化性质及危害

1.1 拉米夫定的简介及来源

近年来，药品及个人护理品PPCPs(Pharmaceuticals and Personal Care Products，简称PPCPs)的化学物质引起了国内外研究者们的广泛关注。由于人类大量又频繁的使用，导致PPCPs在水环境中逐渐累积，从而呈现出假持续现象，尽管它们在环境中的浓度很低，但是会随着食物链和食物网不断富集，对生态环境和人体健康带来了很大的威胁[4]。目前，全球范围内的地表水、地下水、污水厂出水甚至饮用水中均有不同种类和浓度的PPCPs检出，部分PPCPs已经被美国环境保护总署列为优先控制污染物[4]。随着医药行业的迅猛发展，药物的生产和使用量大规模增长。药品生产过程中产生的医药废水、药品使用过程中未经人体代谢完全以及过期的药物不可避免的进入到自然水体中[5]。

在众多的PPCPs物质中，抗病毒药物(antiviral drug)作为一类通过抑制病原体生长来治疗病毒感染的药物，是占PPCPs的使用量中大比例的医药品之一，在当前的全世界范围内都有着举足轻重的地位。从20世纪70年代开始，抗病毒药物的研究和应用就一直收到医学界的重点关注，诸如2003年我国爆发的非典疫情(SARS冠状病毒)，2010年全球范围出现的H1N1猪流感疫情以及2019～2022年反复爆发的新冠疫情，都有抗病毒药物在期间发挥着作用。直至今日，新型的抗病毒药物仍在不断地研发、测试和应用，根据治疗疾病的不同，抗病毒药物可以分为：抗疱疹病毒类、抗腺病毒类、抗呼吸道合胞病毒类、抗乳头瘤状病毒类、抗乙型肝炎类和抗流感病毒类药物等。目前，市面上抗病毒药物主要以有阿昔洛韦、拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、奥司他韦等。

拉米夫定(lamivudine)自1999年由加拿大Biochem Pharma公司研制，在中国市场里以商品名“贺普丁”受广大医护人士和消费者的广泛接受，它是的一种新型的核苷类抗病毒药，疗效最好、最具代表性，在临床方面用于慢性乙型肝炎的治疗。同时，它也是作为人体免疫缺陷病毒(HIV)的抑制剂之一，表现出很高的药理活性和较低的毒性，其毒性是齐多夫定(AZT)的十分之一左右[1]。鉴于拉米夫定在临床方面应用范围广泛，研制以来，市场应用时间较长等特点，其在环境中残留量大的现象是可预见的，也是不可忽视的。

1.2 拉米夫定的理化性质

拉米夫定，又名拉米呋啶，英文名：lamivudine,CAS号：134678-17-4，全名：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，分子式：C8H11N3O3S，分子量：229.26，分子结构如图1所示。制备方法是由5-乙酰氧基-2-(二苯基叔丁基硅氧甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷和4-乙酰氨基-2-三甲基硅氧基嘧啶溶于二氯乙烷，在Lewis酸催化下缩合，再以氨-甲醇水解脱去乙酰基，最后在四氢呋喃中，以四正丁基氟化铵来水解脱去三甲基硅基，即得到拉米夫定。

图1 拉米夫定的分子结构  

作为医药品，实验室制备得到的拉米夫定是白色结晶性粉末，具有熔点低，沸点及闪点较低，可溶于水等特点。据研究报道[6]，拉米夫定溶解于中性水溶液后，保持稳定状态，在酸性或碱性的水溶液中则会表现出不同的状态。从分子结构上看，主要分为左边的含氨基的核碱基环和右边的含羟基及硫的硫基环通过中间的氮苷键(糖苷键的一种)连接而成。

1.3 拉米夫定对环境和生态带来的危害

目前，在全球范围内均有调查研究检出拉米夫定，且由于其可溶于水的特点，环境中的拉米夫定主要出现在水体中。在两个德国污水厂的进水水质检测中，检出了阿昔洛韦、拉米夫定、齐多夫定等抗病毒药物，其检测浓度分别为1800 ng/L、720 ng/L、380 ng/L[6]。在非洲，研究者们[7,8,9]分别在东非和南非地区的地表水以及污水中检测出一定量的拉米夫定以及其他PPCPs物质。至于国内的水体环境中，多数研究检测出阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病毒药物，但检测出拉米夫定的研究相对较少。但作为上市时间久、使用量大的药物，即使在水环境中尚未检测到拉米夫定，其具有的持久性和可能造成的生物累积性仍不可忽视。

抗病毒药物固然疗效显著，但长期接触会使病毒的基因组发生变化，从而产生对该药物的抗药性，即抗病毒药物耐药性。随着环境中可能存在的如拉米夫定等抗病毒药物的量不断的增加，将不可避免的导致生态环境中不断会有物种对该类药物产生耐药性，如置之不理，环境中甚至会出现耐药性强的病毒。此外，古语有之，“是药三分毒”。不同类型的抗病毒药物都具有则一定的生物毒性，甚至有致癌的风险。目前，环境水体中的拉米夫定含量尚较少，但假以时日，有可能会聚集到无法控制的浓度，并会随着食物链和食物网不断富集，对生态环境和人体健康带来了很大的威胁。此外，随着抗病毒药物和抗生素使用量的增加，80%到100%的污水处理厂都会出现残留的现象，而在废水处理中发挥关键性作用的微生物将受到抑制[10]。

2、拉米夫定的降解研究进展

作为对人类健康和生态平衡都有潜在威胁的污染物，国内外学者对拉米夫定进行了各方面研究，其中包括使用不同的降解方法进行去除研究，并对降解技术条件及其应用进行探究；通过不同理论对拉米夫定的结构、键位、电荷分布等进行理论理解和计算，并尝试探究拉米夫定在不同条件下的降解机理以及预测其降解反应规律和降解途径。

2.1 拉米夫定的降解研究进展

Bedse等[11]进行了不同条件下拉米夫定溶液的降解研究，研究结果发现在80℃的中性水溶液中，拉米夫定一直处在较为稳定的状态，并没有发生水解反应；在80℃的酸性和碱性水溶液中，分别在48 h和12 h的时间检测出拉米夫定的反应产物，即发生了水解反应；在使用低浓度H2O2(3%)进行降解时，并没有检测出产物，但在使用高浓度H2O2(30%)进行降解时，在48 h的时间检测出了反应产物；在使用荧光和紫光光照时，无论是溶解在酸性以及碱性水溶液中的拉米夫定还是药片状的固态拉米夫定都没有发生明显的降解，说明拉米夫定在光照条件下相对稳定。T.An等[12]研究了紫外光照射下TiO2水溶液中的拉米夫定光催化降解动力学，研究表明在TiO2浓度为1.00 g/L、pH为6.7、拉米夫定初始浓度为60μM的条件下，能获得高达88.59%的拉米夫定去除率。江艳萍等[13]采用Ti/SnO2-Sb/Ce-PbO2电极对拉米夫定药物进行电化学氧化降解，研究结果表明降解进行4 h后，拉米夫定及其产物的去除率达到73.8%，而拉米夫定的去除率则>90%，通过往体系内添加HCO3-可提高去除率至>93.7%，降低系统能耗。J.An等[14]对传统的电化学电极进行改进，从而增大电化学氧化过程产生羟基自由基的量，并利用该模型对拉米夫定药物进行降解，研究表明在改进系统的作用下，反应60分钟后，拉米夫定的去除率达到100%，其产物的去除率达到78.1%。

综上所述，拉米夫定的降解研究多数使用光催化氧化、电化学氧化等高级氧化法，且从效果看，对微量的拉米夫定确实有着显著的去除效果，同时还能对其降解过程中产生的降解产物进行去除。

2.2 拉米夫定的降解机理及途径

Bedse等[11]对不同条件下拉米夫定溶液的降解进行研究，检测其过程产生的降解产物，并通过分析和解析产物的结构，提出了拉米夫定在不同条件下的降解机理及可能的降解途径。研究结果表明拉米夫定的分子结构中存在3个容易受到降解因子攻击的位置，分别是核碱基环上的氨基、硫基环上的硫以及连接核碱基环和硫基环的氮苷键，其中核碱基环上的氨基和氮苷键在水解反应条件下较容易被降解因子攻击，从而产生了产物Ⅰ、Ⅱ及Ⅴ，而硫基环上的硫则是在氧化反应条件下更容易被羟基自由基等氧化剂攻击从而产生了产物Ⅲ和Ⅳ。在此基础上，Bedse等[11]提出了拉米夫定在水解反应和氧化条件下的降解途径如图2。如图所示，在水解反应中，连接核碱基环和硫基环的氮苷键在被攻击后，将会分成一个核碱基环和一个硫基环，而核碱基环中的氨基也有可能受到进一步的取代。在氧化反应中，硫基环上的硫被攻击后将会产生含有S=O基团的一对非对映异构体物质。该实验结果与王学杰等[15]的研究结果相吻合。王学杰等[15]采用量子化学GAMESS软件计算拉米夫定分子和水解、氧化、质谱裂解过程可能中间产物的点和分布、键级、静态势能和偶极，结果表明拉米夫定的水解反应属于亲核反应，反应的速率取决于亲核试剂的活性以及反应物的活性，反应的活性则取决于原子净电荷密度和化学键强度，而酸性和碱性溶液条件下的拉米夫定分子电荷密度分布和键级大小存在着差异，所以，水解反应时间也存在差异。同时，由于拉米夫定分子中硫基环上的硫处在低价的状态，在氧化反应中容易被直接氧化，产生一对含有S=O基团的非对映异构体物质。在对比了这对非对映异构体物质的分子键级与拉米夫定的分子键级后，发现硫基环上的硫点的氧化使得分子的键级增大，最低的键级也比原本拉米夫定的最低键级大，所以在氧化剂剂量不足时，氧化反应在产生了一对含有S=O基团的非对映异构体物质之后就没有发生进一步的反应。

图2 拉米夫定水解和氧化反应的降解途径[11]   

T.An等[12]研究了紫外光照射下TiO2水溶液中的拉米夫定光催化降解动力学，并通过结合前沿电子理论(Frontier Election Densities,FEDs)的计算分析及实验检测结果，提出了拉米夫定的光催化降解机理及降解途径。据结果显示，光催化降解反应中的活性因子，h+vb、·OH、O2·-/HO2·以及H2O2，均对拉米夫定的降解起到积极地作用，其中，羟基自由基·OH起到了决定性作用，这与王学杰等[15]提出的拉米夫定的降解反应是亲核反应理论相符合。同时，前沿电子理论的计算结果显示，羟基自由基·OH的取代反应主要发生在FED2HOMO+FED2LUMO值较大的点位，而光穴氧化反应主要发生在2FED2HOMO值较大的点位。计算结果见表1，可看出C4、C5、N3点位有着最高的FED2HOMO+FED2LUMO值，分别为0.5125、0.2843、0.2953，这些点位都有可能是·OH的取代反应攻击位置，但因为N3点位存在着氮苷键，这产生了空间位阻效应导致N3将不会第一时间被·OH攻击。因此羟基自由基·OH在降解拉米夫定时，第一时间攻击C4和C5点位，产生中间产物A，如表2，进一步的反应将产生中间产物B，而这两个产物接下来在充足的·OH和h+vb的作用下将完全矿化成CO2、NH3/NH4+,NO3-,SO42-,H2O等物质。同时，从表1可看出N1、N3、C4、C5、O13等点位有着较高的2FED2HOMO值，均为光穴氧化反应发生的点位。但因为拉米夫定分子应该是先吸附到TiO2表面，然后再发生光穴氧化反应。从表1点电荷结果可推测出，拉米夫定分子中的N-CO-N结构将是最适合的吸附位置。综合拉米夫定分子的吸附情况和较高的2FED2HOMO值的点位，可推测出拉米夫定在吸附到TiO2表面后首先发生光穴氧化反应的点位是N3点位，由因N3点位处存在着氮苷键，所以光穴氧化反应首先攻击的就是氮苷键，使得拉米夫定分子裂解成中间产物C和D，而从中间产物D反应到中间产物F的过程也是在光穴氧化反应和羟基自由基·OH取代反应的共同作用下。  

表1 拉米夫定分子的前沿电子密度和点电荷[12]  

表2 不同作者检测出的拉米夫定降解中间产物 

J.An等[14]也利用检测方法检测出产物1～5，如表2。从产物结构可看出，拉米夫定在电化学氧化条件下，首先发生的是硫基环上的硫被羟基自由基·OH攻击，发生取代反应和缩合反应后产生含有S=O基团的物质，与Bedse等[11]所检测到的一对含有S=O基团的非对映异构体物质相符合。随着反应的进行，也出现了氮苷键的断裂，产生了产物2和3。最后也发生了核碱基环中的氨基被·OH攻击取代，变成产物4和5的过程。

综上所述，拉米夫定的降解反应是亲核反应，且由于分子结构存在着一个氮苷键，无论在水解反应还是在高级氧化反应中，都出现了氮苷键断裂产生一个核碱基环和一个硫基环，但特别的是在羟基自由基·OH存在的情况下，拉米夫定首先受到攻击的点位是硫基环上的硫，形成一个含有S=O基团的物质。之后，核碱基环的氨基在多数情况下都会被取代，而硫基环上除了硫以外，还有一个C点位会受到羟基自由基·OH的攻击发生取代反应。

3、结论

作为广泛应用、上市时间久的抗病毒药物，拉米夫定的应用已成定势，随之而来的是在生产和使用过程中可能产生对人类和生态环境的潜在威胁，如果置之不理，将会导致不可挽回的后果。通过对拉米夫定研究进展的总结与归纳，可看出该药物在环境中不处理的情况下，将一直处在稳定状态，使用水解、电化学、光催化等方法均可对拉米夫定及其反应中间产物进行一定量甚至大量的去除。当然，仅仅在实验环境下对拉米夫定降解进行研究是不够的，今后应该在在广度和深度上进一步加强该方面的研究，同时，弥补对环境水体中拉米夫定含量的检测研究空缺，为拉米夫定的降解研究提供更有效的科学依据。最后，仍需督促相关部门建立起对如拉米夫定这样的抗病毒药物以及其他PPCPs的监测、排放以及管理制度，从而完善整个环境治理体系，为生态文明发展以及水生生态安全提供一份保障。

参考文献:

[3]王珍.阿昔洛韦在水环境中的光降解行为及机理的研究[D].广东工业大学,2017.

[5]温智皓,段艳平,孟祥周,等.城市污水处理厂及其受纳水体中5种典型PPCPs的赋存特征和生态风险[J].环境科学,2013,34(3):6.

[13]江艳萍,吴锦华,牛军峰.改性二氧化铅电极用于降解水中拉米夫定和磺胺甲恶唑的研究[D].华南理工大学,2020.

[15]王学杰,游金宗.拉米夫定降解机理的量化研究[J].计算机与应用化学,2011,28(2):192-196.

基金资助:东莞城市学院青年教师发展基金项目(2022QJY006Z);

文章来源:陈昶敏,陈铢莲,刘俊皓.典型抗病毒药物拉米夫定的降解研究进展[J].广东化工,2024,51(04):69-71+82.