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细菌感染在慢性鼻窦炎发病机制中的作用

2021-01-30 438 上传者：管理员

关键词：
发病机制
细菌感染
鼻疾病
鼻窦炎
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慢性鼻窦炎(chronicrhinosinusitis,CRS)是鼻窦黏膜慢性炎症性疾病,是耳鼻咽喉头颈外科的常见病,中国人群CRS总体患病率约为8%。CRS给患者的生活带来极大的困扰,造成极大的社会经济负担[1]。CRS是一种高度异质性疾病,其病因和发病机制涉及局部和全身因素,以及环境、微生物、遗传等多因素[2]。CRS微生物学研究发现,病毒、真菌、生物膜和细菌定植是CRS潜在的致病因素[3]。细菌感染是急性鼻窦炎的致病因素已成为共识,但细菌在CRS发病中的作用并不完全清楚,常规细菌培养发现致病菌可以分泌毒素诱发炎症因子的释放、破坏鼻腔上皮的完整性和纤毛清除功能。研究细菌对CRS的影响主要有常规细菌培养技术和基因测序技术两种方法。常规细菌培养技术不能提供所有微生物生存需要的营养物质,只有<1%的微生物可以在实验室条件下培养,主要集中于确定和分离与病情发展或恶化有关的潜在致病性微生物种群[4];基因测序技术通过对样本中所有微生物基因测序,分析样本中的物种组成、丰度、多样性系统进化[5],发现在CRS的发病机制中,致病微生物的定植和由此产生的微生物失衡可能是功能失调和异常免疫反应的触发因素。

1、鼻腔菌群

近年来对气道微生物组的研究发现,即使在健康状态下鼻窦内也不是处于无菌状态。微生物群落的构成状态是机体健康或者疾病的重要决定因素,同时也可能是促成CRS炎症进程潜在的调节因素[6,7]。气道黏膜长期暴露于外界环境中,其表面定植了大量细菌。主要定植菌有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、短小棒状杆菌、化脓性链球菌[8,9]。正常菌群包括表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌等,它们是上呼吸道的保护性菌群,对鼻腔致病菌有抑制作用,其数量减少会使致病菌迅速繁殖[10,11]。常见的潜在致病菌包括金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等[12,13,14],它们多为条件致病菌,正常定植于鼻腔鼻窦黏膜表面,当CRS易感因素(如机体抵抗力下降、影响鼻窦引流的局部解剖变异、黏膜防御功能受损)存在时导致鼻窦黏膜慢性炎症并可通过鼻窦引流通道蔓延[15]。CRS潜在致病菌的研究发现了许多关于单个细菌的潜在作用及其在宿主体内可能引发的致病机制的信息,不同的细菌在CRS的病理生理过程中发挥着不同的作用。

2、细菌在CRS发病中的作用

根据革兰染色反应基本特征,细菌可以分为革兰阳性菌和革兰阴性菌两大类,它们都参与CRS的疾病过程。大多数化脓性球菌都属于革兰阳性菌,它们能产生外毒素使人致病,多数肠道菌属于革兰阴性菌,它们产生内毒素使人致病。

2.1革兰阳性菌

革兰阳性菌是鼻腔中最主要的定植菌群,其表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌是鼻腔的正常菌群,具有抑制病原菌及维持鼻腔菌群稳定的作用。16SrRNA基因测序技术研究认为CRS的发病与表皮葡萄球菌、棒状杆菌丰度下降有关[16,17]。金黄色葡萄球菌作为鼻腔常见定植菌,永久性地定植在约1/3的欧洲成年人鼻腔中,在伴鼻息肉的慢性鼻窦炎(chronicrhinosinusitiswithnasalpolyps,CRSwNP)患者鼻腔中比不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎(chronicrhinosinusitiswithoutnasalpolyps,CRSsNP)及健康人更常见[18]。目前大部分研究认为金黄色葡萄球菌定植是CRS的一个病因,其可促进机体免疫紊乱,黏膜屏障受损,促进黏膜纤毛脱落和上皮细胞间紧密连接蛋白降解有利于细菌侵入,抑制上皮细胞修复,导致生物膜形成。金黄色葡萄球菌或其分泌的蛋白(肠毒素、丝氨酸蛋白酶等)可以诱导细胞凋亡并改变健康和CRS受试者黏膜组织中的细胞因子信号传导和促进一氧化氮(一种重要的内源性抗菌物)生成[19,20]。在鼻腔和鼻窦黏膜中常常可以检测出幽门螺杆菌感染,但其在CRS中的作用尚不清楚。有研究报道其感染可能与CRSwNP有关[21]。Yemisen等[22,23]提出幽门螺杆菌可能会损害鼻黏膜,鼻窦黏膜增生水肿,从而引起黏膜纤毛清除功能障碍;使鼻黏膜对其他CRS的诱发因素更加敏感[24]。

2.2革兰阴性菌

革兰阴性菌也常定植于CRS的鼻腔鼻窦黏膜中,传统常规培养较少从正常人鼻腔分泌物中培养出,但已肯定了其在有症状的CRS患者中的致病作用[25]。常见的潜在致病菌有铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌等。9%的CRS患者鼻窦分泌物中可以检测出铜绿假单胞菌,发现其与疾病的严重程度和愈后密切相关[26]。铜绿假单胞菌分泌的几种毒力因子(如外毒素A,外酶S,绿脓菌素和弹性蛋白酶)在CRS发病机制中发挥重要作用[27],研究发现铜绿假单胞菌感染通过下调蛋白激酶受体2和紧密连接蛋白的分泌,可以短暂破坏鼻腔鼻窦上皮细胞的紧密连接,反复感染可破坏上皮细胞的紧密连接[28];通过下调SPLUNC1(是一种参与先天免疫的重要蛋白,由口腔、呼吸道黏膜腺细胞分泌)分泌,促进促炎细胞因子的产生(如IL-1b,IL-6)、中性粒细胞浸润和鼻腔黏膜组织损伤[29];分泌多种减弱基础纤毛搏动频率的因子从而减弱黏膜纤毛的清除能力[30]。还有少量其他革兰阴性菌(流感嗜血杆菌、大肠杆菌等)在CRS和正常人鼻腔鼻窦中分布差异的报道,其可以与金黄色葡萄球菌一样形成生物膜,使细菌对抗生素的抵抗力加强,给CRS的治疗带来困难[31];或分泌细胞因子损伤宿主纤毛的功能[32,33]。

2.3细菌生物膜

细菌为适应自然环境有利于自身生存,当其粘附于有活性或无活性组织表面时会在其周围分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等物质并将其自身包绕其中而形成大量细菌聚集膜样物,即细菌生物膜[34,35]。使用共聚焦显微镜,50%的CRS人群可以检测出生物膜[36,37]。研究发现铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌生物膜的产生与功能性鼻内镜手术后恢复不佳之间密切相关[38,39]。生物膜不可逆地附着于黏膜表面并具有固有的耐药表型,手术后遗留的生物膜可能成为细菌再生的病灶,并作为持续炎症的刺激因素[40,41];细菌生物膜还可以影响黏膜上皮形态和结构恢复[42]。生物膜形成是一个独立事件,与变应性鼻炎、哮喘及鼻腔肿瘤无明显关联,吸烟不是形成生物膜的危险因素[43]。最新研究发现CRS患者细菌生物膜的形成与鼻窦组织中高表达的TLR2有关,但具体机制仍不清楚[44]。

3、不同表型CRS的细菌特点

目前常根据鼻息肉存在与否将CRS分为CRSwNP和CRSsNP两型,CRSwNP和CRSsNP具有明显的炎性特性及鼻腔微生物分布特点。魏洪政等[45]研究发现CRSwNP和CRSsNP细菌分离率无明显差异,定植菌以好氧菌及兼性厌氧菌为主,细菌分布无显著性差异。但许多研究发现金黄色葡萄球菌常定植于CRSwNP患者鼻腔中,并且与嗜酸粒细胞浸润程度成正比,金黄色葡萄球菌分泌肠毒素或直接与鼻息肉组织toll样受体2结合参与CRSwNP中以TH2反应为主的嗜酸粒细胞炎症[45,46]。幽门螺杆菌也常在CRSwNP患者鼻腔中检测出,而在CRSsNP患者鼻腔中较少见,因此有人认为其与鼻息肉的形成有一定的关联,但具体机制仍不甚清楚[21]。16SrRNA基因测序发现CRSwNP和CRSsNP菌群多样性及细菌组成有明显差异。如CRSwNP和CRSsNP表现出不同的微生物多样性,与CRSsNP相比,CRSwNP表现出α多样性明显下降[47];在微生物组成上,CRSwNP莫拉菌和嗜麦芽窄食单胞菌相对丰度更高[48],CRSsNP黄杆菌属、土壤杆菌属、窄食单胞菌属、假单胞菌属相对丰度更高[49]。CRSsNP和CRSwNP患者的鼻腔细菌分布差异可能是其具有明显的炎症类型和病理特征的原因。

细菌感染在CRS中的作用研究已经实现从单个致病菌到菌群研究的跨越,但细菌是否是CRS的病因仍不清楚。细菌感染是机体免疫功能紊乱、黏膜屏障受损、纤毛清除功能障碍的原因还是结果一直困扰CRS细菌病因学研究[50,51,52]。由于不同研究所采用的方法存在较大差异(如取样部位、取样方法、检测方法),研究结果重复性差。

参考文献：

[2]中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组.中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2019,54(2):81-100.

[5]王琳琳,陈锋基,杨龙苏,等.鼻部菌群在慢性鼻窦炎中的作用[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2020,34(5):474-477.

[15]孟昕君.慢性鼻窦炎与细菌感染[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2010,24(8):382-384.

刘肖,刘红兵,李春花.细菌感染在慢性鼻窦炎发病机制中的作用[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2021,35(02):189-192.