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HPV阳性口咽癌的研究现状与进展

2021-01-06 571 上传者：管理员

摘要：口咽癌是常见的头颈部恶性肿瘤之一,以鳞状细胞癌多见。既往,烟草和酒精被认为是导致口咽癌的主要原因。而近年来,欧美国家流行病学研究发现,随着对烟酒的把控,无烟酒嗜好的、与HPV感染相关的口咽癌患者反而较前增加。可见,HPV感染已成为导致口咽癌的一种新的危险因素,其在欧美国家口咽癌中的流行程度正在上升,且该类型患者与其他类型口咽癌患者相比,其疗效及预后也存在明显差异。这使得HPV感染与口咽癌的相关性越来越被国内外研究者和临床医生所重视。本文将HPV阳性口咽癌的发病机制、检测方式、预后与治疗等方面作一综述。

关键词：
HPV
口咽癌
头颈部恶性肿瘤
疫苗
鳞状细胞癌
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口咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤之一,男性多见,包括舌根,扁桃体,软腭和咽后壁等来源,病理类型多为鳞状细胞癌。除了吸烟、嗜酒等危险因素外,近年来,HPV相关性口咽癌已被划分为一类独立的疾病[1,2]。早在20世纪80、90年代,就有证据表明口咽癌与HPV有关,随着这些观察结果得到证实和扩大,现HPV感染已被公认为口咽癌的病因之一[3]。在全美和欧盟部分地区的口咽癌中,HPV归因分值估计为60%至70%[4,5]。我国多名学者也分别对我国各地口咽癌患者HPV感染情况进行了研究[6,7,8],各地口咽癌患者的HPV检出率在20%～50%不等,我国口咽癌患者中HPV感染状况还需多中心的深入研究。因此,研究HPV阳性口咽癌的发病机制、检测、预后及其治疗有重要意义。

1、HPV相关性口咽癌的发病机制

HPV感染导致肿瘤发生的机制较复杂[9,10]。主要机制为:HPVDNA整合于宿主细胞DNA中,导致HPVE2基因对E6、E7基因启动的负相调节作用的缺失,使E6、E7基因表达异常,进一步导致细胞生长失控。E6通过募集E6相关蛋白,结合体内p53,进一步通过依赖蛋白酶系统使p53降解,使得细胞生长负调节功能丧失;E7结合视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白,破坏其对E2F转录因子的抑制,进一步导致细胞生长周期失控而发生永生化;Rb降解还诱导p16INK4A(p16)的表达。

2、口咽癌患者HPV的检测

HPV阳性的口咽癌在生物学和临床上是一种独特的头颈部恶性肿瘤类型[2,3],其出现使得在临床实践中通过对HPV的常规检测来识别此类患者变得至关重要。然而在头颈部病理学中,如何进行HPV的检测是比较有争议的问题之一,对此,国内外尚无统一共识。目前,检测HPV可采用的手段[11,12,13]有:免疫组化法(IHC)、二代杂交捕获(HC-Ⅱ)、多聚酶链反应(PCR)和原位杂交(ISH)等。我国各地学者也在积极探索标准的检测方式,其中李武等[14]学者通过采用二代杂交捕获、p16免疫组化、bDNA三种方法对当地89例口咽鳞癌石蜡包埋标本进行检测,并分析其HPV阳性率与患者临床病理参数的相关性及其临床意义。研究结果显示:三种检测方法的结果具有较好的一致性,HPV阳性率分别为27.0%,22.5%,16.9%;三种方法检出的HPV阳性结果与患者性别、年龄、原发灶部位、肿瘤分化程度、T分期等临床病理参数均无关。经p16免疫组化法检测的结果与患者淋巴结转移(P=0.049)、TNM分期(P=0.026)存在相关性,而二代杂交捕获、bDNA结果与患者淋巴结转移、TNM分期(P>0.05)均无关。该研究指出:在充分考虑临床实用性及可靠性的前提下,p16蛋白免疫组化法是最简单实用的HPV感染检测方法。另外,中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的2018年头颈部肿瘤诊疗指南[15]也指出:针对口咽癌,建议有条件可以进行p16免疫组化检测以明确是否与HPV感染相关。因此,目前临床上应用最多最广的HPV相关口咽癌检测方法为p16免疫组化法。

3、HPV阳性口咽癌的预后

随着口咽癌与HPV感染相关性的确立,越来越多的研究显示,HPV阳性口咽癌患者的疗效和预后均要优于其他口咽癌患者[16,17,18]。其中一篇针对18项研究、共涉及4424名头颈部鳞状细胞癌患者的荟萃分析[19]显示,HPV阳性且p16阳性的肿瘤患者与HPV阴性/p16阴性、HPV阳性/p16阴性和HPV阴性/p16阳性肿瘤患者相比,具有更好的5年总生存率(OS)和5年无病生存率(DFS)。但是,HPV阴性/p16阳性肿瘤患者比p16阴性(无论HPV状态如何)肿瘤患者具有更佳的5年总生存率(OS)。因此,美国癌症联合委员会(AJCC)在2017年出版的第8版《AJCC肿瘤分期手册》中,针对HPV相关的口咽癌建立了新的TNM分期系统[20]。虽然HPV相关性(p16+)相对于HPV非相关性(p16-)口咽癌的生物学行为、治疗效果及预后要好,以致p16+口咽癌的TNM分期有较大的降级,但在美国国立综合癌症网(NCCN)的肿瘤学临床实践指南(以下简称NCCN指南)2018.V1版[21]关于p16+口咽癌治疗方案中,p16+的每一个分组与p16-相对应的分组的数据内容是基本一致的,均是按照肿瘤原发灶大小,转移淋巴结大小、数目、位置的数据制定的基本相同的标准,唯一的差别仅仅是,大小≤4cm的cT1-2、同侧单个淋巴结转移≤3cm的肿瘤,p16+患者手术后,如有ENE±切缘阳性,除了全身治疗/放疗外,可考虑单纯放疗。说明口咽癌无论与HPV相关或不相关,其治疗方法基本上是一致的,p16+口咽癌TNM分期的降级只表示其生物学行为、治疗效果和预后效果等相对更好。

4、NCCN指南中HPV相关性口咽癌的治疗

NCCN指南从2018.V1版正式开始为p16阳性(HPV相关)的口咽癌患者制定了新的临床路径[21]。全新的NCCN指南和肿瘤分期对口咽癌患者的治疗决策具有重大的指导意义。在最新的2019.V1版NCCN指南[22]中,根据临床分期,HPV相关性(p16+)口咽癌的治疗方案主要如下。

4.1肿瘤分期cT1-2N0

一线治疗方案有:①经口或开放性手术切除原发灶±同侧或双侧颈清扫(根据有无术后不良特征选择放化疗方案);②根治性放疗;③临床试验。

4.2肿瘤分期cT1-2N1(单个淋巴结转移≤3cm)

一线治疗方案有:①经口或开放性手术切除原发灶±同侧或双侧颈清扫(根据有无术后不良特征选择放化疗方案);②根治性放疗;③同期全身治疗/放疗(全身治疗是分类2B);④临床试验。

4.3肿瘤分期cT1-2N1(单个淋巴结转移>3cm,或2个和多个同侧淋巴结转移≤6cm),或cT1-2N2或T3N0-2

一线治疗方案有:①同期全身治疗/放疗;②经口或开放性手术切除原发灶和颈部病灶,cN1-cN3(单侧),应行原发灶切除,颈清扫术;cN2-3(双侧),应行原发灶切除和双侧颈清扫术(根据有无术后不良特征选择放化疗方案);③诱导化疗(分类3推荐),接着行放疗,或全身治疗/放疗;④临床试验。

4.4肿瘤分期cT1-3N3或T4N0-3

一线治疗方案有:①同期全身治疗/放疗(首选);②经口或开放性手术切除原发灶和颈部病灶,cN1-cN3(单侧),应行原发灶切除,颈清扫术;cN2-3(双侧),应行原发灶切除和双侧颈清扫术(根据有无术后不良特征选择放化疗方案);③诱导化疗(分类3推荐),接着行放疗,或全身治疗/放疗;④临床试验。

不可切除的病变或不适合手术者,以及初诊时存在远处转移(M1),则以全身治疗为主。

5、HPV阳性口咽癌的临床试验研究进展

HPV相关性口咽癌已是一种独立的疾病,2019年5月于北京召开的“CSCO头颈肿瘤指南巡讲大会”中提到2019年更新的CSCO指南将正式采用第8版TNM分期,但是针对口咽癌的HPV检测尚未在国内常规展开,我国早期口咽癌采用手术或根治性放疗(66～70Gy)为主,而对于局部晚期不可手术者,根治性同步放化疗(66～70Gy+顺铂/西妥昔单抗)仍是常用的治疗模式。研究显示HPV阳性口咽癌患者通常预后良好且可能生存更久,因此毒性反应和生活质量成为这类患者需要关注的问题[23]。国外一些临床医师提出,对于HPV阳性口咽癌低强度治疗(例如,去强化治疗)可能就已足够[24,25]。目前,很多临床试验(例如,NCT01154920,NCT01706939,NCT01855451)也正在对HPV相关局部晚期口咽癌的去强化治疗模式进行研究。研究的热门治疗策略主要包括减少放疗剂量或应用疗效分层的放疗剂量,使用单纯放疗对比化放疗,使用诸如经口机器人手术等低侵袭性术式,使用序贯全身治疗/放疗,以及使用诸如西妥昔单抗等免疫治疗和靶向治疗药物。这些的研究的结果有可能使HPV相关性口咽癌的治疗方式发生巨大变化。但是尽管去强化治疗具有吸引力,由于目前临床试验所得有关去强化治疗的数据仍然是初步的,其最佳策略仍有待确定。

5.1ECOG1308

ECOG1308是一项针对80例HPV阳性III-IV期口咽癌患者的II期临床试验。在这项研究中,HPV相关局部晚期口咽癌患者先接受“紫杉醇+顺铂+西妥昔单抗”方案诱导化疗,诱导化疗后达到完全缓解(CR)的患者接受低剂量调强放疗54Gy/27f+西妥昔单抗;而病情进展(PD)或稳定(SD)的患者接受标准剂量调强放疗69.3Gy/33f+西妥昔单抗。研究结果显示:用54Gy治疗的患者的2年无进展生存率为80%,当分析T3或更小病灶肿瘤、有限颈部病灶(<N2c)和吸烟史极少的病人时,其2年无进展生存率增加至96%[26]。

5.2NCT02048020和NCT01716195

ALLEN等人在美国的两家医院进行了的单臂II期试验(NCT02048020和NCT01716195),本研究的设计是基于ECOG1308II期试验的有效的结果,该理论认为,由于HPV相关口咽癌的局部控制率高,患者可能会从前期化疗中获益,以控制远处的微转移病灶。该研究的结果也支持HPV阳性患者诱导化疗后的放射剂量降低,并表明它可能能够在不牺牲疾病控制的情况下减少治疗毒性[27]。对该研究所做的生活质量预后分析报告也显示去强化放疗与机体功能更快并更彻底地恢复至基线水平有关[28]。

5.3RTOG1016

近期,GILLISON、MEHANNA等人报道了一项随机、多中心、非劣效性III期试验(RTOG1016)研究,该研究通过比较放疗加西妥昔单抗或顺铂治疗HPV阳性口咽癌的疗效,探讨西妥昔单抗是否能替代顺铂维持高存活率,并降低治疗毒性[29,30]。然而,研究者在进行中位数为4.5年的随访后,发现放疗加西妥昔单抗不符合总体生存的非劣效标准。该研究指出,对于HPV阳性口咽癌患者,放疗加西妥昔单抗组的总生存率和无进展生存率低于放疗加顺铂组。另外,西妥昔单抗组局部区域失败率明显高于顺铂组,两者毒性相近。因此,放疗加顺铂仍作为HPV阳性口咽癌患者的治疗标准。

5.4免疫治疗

LYFORDPIKE等人的研究表明[31],在HPV感染的扁桃体隐窝上皮普遍存在PD-L1的表达,同时,PD-1/PD-L1通路可能抑制了机体固有免疫反应,促进细胞恶性进展。该研究为阻断该通路治疗HPV相关口咽癌提供了理论基础,但仍需更多的临床试验数据来证实。

5.5HPV疫苗

随着HPV疫苗获得中国食品药品监督管理总局的批准,目前中国市场上有3种HPV预防性疫苗:第1种为二价疫苗Cervarix,主要针对16型和18型HPV感染;第2种为四价疫苗Gardasil,除可以有效预防16型和18型HPV感染外,还可以同时预防两个低危亚型6型和11型;第3种为9价疫苗Gardasil-9,该疫苗在原有4价疫苗的基础上新增了31、33、45、52、58五种亚型。HPV疫苗对预防HPV相关性宫颈癌的有效性已确定,而HPV相关口咽癌是否可以通过接种HPV疫苗来进行预防值得进一步研究。2013年,一项在哥斯达黎加当地的研究[32]评估了HPV疫苗对预防口腔HPV感染的作用。该研究入组了5000多名哥斯达黎加当地青年女性,予以实验组接种Cervarix疫苗。约4年后,检测实验组和对照组口腔脱落细胞中HPVDNA,发现各组中分别有1名和15名感染了HPV16和(或)18。因此研究者认为:Cervarix疫苗对口腔HPV的预防有积极意义。但由于该研究观察期较短,对于HPV疫苗是否能预防HPV相关性口咽癌仍需进一步研究考证。且目前HPV疫苗多针对女性,考虑到HPV相关性口咽癌多见于男性,男性接种HPV疫苗的成本效益也可能需要重新评估。另外,目前市场上的HPV疫苗仅用于预防HPV感染,暂无治疗性疫苗可用,但已有HPV治疗性疫苗正在开发中,其对于HPV感染的口咽癌治疗是否有效值得期待[33,34]。

6、小结和展望

口咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤之一,除了吸烟、嗜酒等危险因素外,近年来,HPV相关性口咽癌已被划分为一类独立的疾病,其中最常见的HPV16型的感染,其预后及疗效与非HPV相关性口咽癌相比均较好。但我国口咽癌中HPV的感染率尚不明确,有待全国范围内更大标本量的流行病学数据分析。因此,这便使得对初诊口咽癌患者HPV感染情况进行检测就显得很有必要,国内外最常采用的方法为p16免疫组化法。目前,一些临床学者认为,对于部分局部晚期HPV相关性口咽癌患者,进行低强度治疗就能达到标准剂量的疗效,部分临床试验的结果也支持这一观点。可是需要注意的是,虽然HPV相关性口咽癌具有更好的疗效与预后,但目前针对该类疾病的临床试验尚处于初级阶段,降低治疗强度的最佳模式仍未确定,因此对口咽癌患者进行HPV检测暂仅起指示预后的作用,国内外临床专家仍建议按照标准的根治性放化疗模式治疗HPV阳性口咽癌。另外,随着我国对HPV疫苗的引进,以及国产HPV疫苗、治疗性HPV疫苗的研制推进,HPV相关性口咽癌是否能用HPV疫苗进行预防及治疗,值得我们进一步关注。

参考文献：

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