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趋化素在口服葡萄糖耐量试验异常孕妇中的临床表达及意义

2023-08-15 50 上传者：管理员

摘要：探讨趋化素(chemerin)在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)异常孕妇外周血及脐血中的表达及意义。方法 2017年1月—2018年6月在上海市浦东新区妇幼保健院产科门诊定期产检并住院待产的OGTT异常孕妇患者305例及正常对照孕妇413例，采集外周及脐血，并测定血糖代谢、血脂代谢等的指标。结果 (1)OGTT异常孕妇组孕妇外周血、脐血chemerin显著高于对照组，两组外周血chemerin均高于脐血chemerin,差异有统计学意义(P<0.05)。(2)OGTT异常孕妇组孕妇年龄、孕前体质量、孕前BMI、分娩前BMI、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、稳态模式胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、三酰甘油(TG)、新生儿身高、体质量及BMI均显著高于对照组(P>0.05)。OGTT异常孕妇组孕24周～分娩前增重率、孕期总体质量增加、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于正常对照组(P<0.05)。两组间孕14～24周增重率、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、新生儿Apgar评分差异无统计学意义(P>0.05)。(3)正常对照组chemerin与年龄、FPG及HOMA-IR呈正相关，与孕前BMI、孕期增重、分娩前BMI及HDL-C呈负相关，OGTT异常孕妇组外周血chemerin与上述指标之间无相关性。OGTT异常孕妇组孕妇脐带血chemerin与新生儿体质量、新生儿BMI呈正相关，而正常对照组脐带血chemerin与新生儿体质量、新生儿BMI无相关性。回归分析显示OGTT异常孕妇组有更高的外周血、脐血chemerin水平。结论血chemerin可能作为一个独立的影响因素，在OGTT异常孕妇代谢过程中，参与重要调节。

关键词：
妊娠期
细胞因子
胰岛素抵抗
葡萄糖耐量试验异常孕妇
趋化素
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口服葡萄糖耐量试验(OGTT)异常孕妇是威胁孕妇、胎儿健康的妊娠期常见并发症之一，随着人们生活水平和饮食结构的改变，OGTT异常孕妇发病率逐年升高。OGTT异常孕妇的发病机制至今尚不明确，目前多数学者公认胰岛素抵抗(IR)在OGTT异常孕妇的发病中起重要作用。趋化素(chemerin)是新发现的一种能在脂肪细胞中高度表达的细胞因子，调节脂肪及葡萄糖代谢，可能与慢性炎症反应、IR、肥胖及其相关的代谢紊乱相关[1,2]。本研究旨在探讨chemerin在OGTT异常孕妇和正常孕妇外周血、脐血中的表达差异及临床意义。现将结果报道如下。

1、资料与方法

1.1资料来源

选取2017年1月—2018年6月在上海市浦东新区妇幼保健院产科门诊定期产检并住院待产的OGTT异常孕妇患者(观察组)和正常孕妇(对照组)。OGTT异常孕妇的诊断标准参照2011年ADA推荐的诊断标准：早孕期未被诊断为显性糖尿病的孕妇，在孕24～28周行75 g OGTT测空腹、服糖后1 h和2 h,任何1项血糖水平达到或超过标准者可诊断为OGTT异常孕妇。即空腹≥5.1 mmol/L(92 mg/dl),服糖后1 h≥10.0 mmol/L(180 mg/dl),服糖后2 h≥8.5 mmol/L(153 mg/dl)。同期选取孕周与OGTT异常孕妇组相匹配的孕妇作为正常对照组。所有入选病例均于37～40周分娩。对象纳入后的剔除标准：①最终无法坚持定期产科门诊随访，或分娩时失访无法了解分娩结局。②孕前即有1型或2型糖尿病病史，或本次妊娠产检诊断为糖尿病合并妊娠，或存在慢性全身疾病(轻度哮喘或慢性高血压疾病除外)。③早产分娩(孕37周之前分娩),或胎儿在足月(孕周≥37周)前死亡。观察组均予本院OGTT异常孕妇专病门诊管理，严格控制饮食，运动治疗，并严格监测血糖控制情况。严格参照纳入标准和剔除条件，最终，共纳入OGTT异常孕妇组孕妇305例，正常对照组孕妇413例。本研究经医院伦理委员会批准同意，每个受试者均在实验前了解本研究的目的并签署了书面知情同意书。

1.2方法

1.2.1标本采集

受检者在24～28周产检时及分娩时，空腹使用真空采血管采集静脉血标本4 ml、抗凝管血标本1.8 ml、EDTA-K2管血标本2 ml,用于糖脂代谢指标的检测及chemerin的检测。脐血采集：胎儿断脐后未注射缩宫素前取脐静脉血10 ml。

1.2.2标本的处理

采集血标本后立即离心得血浆，直接送检或置于-80℃冰箱中保存。

1.2.3糖、脂代谢相关指标检测方法

血糖的测定采用葡萄糖氧化酶比色法；糖化血红蛋白(HbA1c)采用高效液相色谱分析法测定；三酰甘油(TG)采用脂肪酶/甘油激酶比色法测定；总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)均采用酶比色法测定。胰岛素项目采用微粒子化学发光一步法免疫检测(μU/ml×6.965=pmol/L)。根据空腹血糖(FPG)和空腹胰岛素(FINS)用稳态模型评价(HOMA)=(FPG×FINS/22.5)评估稳态模式胰岛素抵抗(HOMA-IR)。

1.2.4外周血和脐血chemerin水平测定

基于双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)。ELISA检测试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，具体实验步骤严格按试剂盒说明书操作，用酶标仪在450 nm波光下测定吸光度(OD值),计算样品浓度。

1.2.5观察指标

所有研究对象的年龄、身高、孕前体质量、孕14周体质量、孕24周体质量、产前体质量、孕前体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)、孕期体质量增长、分娩时BMI、糖及脂代谢相关指标：FPG、FINS、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、外周血和脐血chemerin、新生儿身长、体质量、Apgar评分及新生儿BMI。

1.3统计学分析

采用R3.5.1软件进行统计分析。计数资料(x¯±s)表述，分类变量用构成比进行表述。采用t检验；变量之间的关系用Pearson相关进行分析；多个自变量与1个应变量之间的关系用多元回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床资料与糖脂代谢指标比较

①OGTT异常孕妇组孕妇的年龄较大，孕前体质量、孕前BMI及分娩时BMI均明显大于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组孕妇孕14～24周增重率差异无统计学意义，OGTT异常孕妇组孕24周～分娩前增重率及孕期总体质量增加明显低于正常对照组(均P<0.05)。②OGTT异常孕妇组FPG、TG及HbA1c均高于正常对照组(均P<0.05)。OGTT异常孕妇组与正常对照组均存在IR,且OGTT异常孕妇组IR指数明显高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。OGTT异常孕妇组HDL-C低于正常对照组(P<0.05)。两组间TC、LDL-C水平差异无统计学意义(均P>0.05)。③OGTT异常孕妇组孕妇的分娩孕周早于正常对照组，OGTT异常孕妇组新生儿身高、体质量、BMI明显大于正常对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组孕妇的新生儿Apgar评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2外周血、脐血中chemerin比较

OGTT异常孕妇组外周血chemerin水平显著高于正常对照组[(5.34±4.09 )ng/ml ,(4.56±3.51 )ng/ml, P<0.05],差异有统计学意义；OGTT异常孕妇组脐带血chemerin水平显著高于正常对照组[(2.64±2.95) ng/ml, (1.66±2.35 )ng/ml, P<0.001],差异有统计学意义；OGTT异常孕妇组和正常对照组外周血中chemerin均显著高于同组脐血中的水平(均P<0.05)。见表2。

表1两组孕妇临床资料与糖脂代谢指标比较

2.3相关性分析

2.3.1 Pearson分析

Pearson相关分析显示：①正常对照组外周血chemerin与年龄、FPG和HOMA-IR呈正相关(r=0.26、0.43、0.59,均P<0.01),与孕前BMI、孕期增重、分娩前BMI、HDL-C呈负相关(r=0.34、0.19、0.41,0.15,均P<0.01)。而OGTT异常孕妇组外周血chemerin与上述指标之间无相关性。②正常对照组脐带血chemerin与新生儿体质量、新生儿BMI无相关性。OGTT异常孕妇组脐带血chemerin与新生儿体质量、新生儿BMI呈正相关(r=0.26,均P<0.05)。

表2两组外周血和脐血chemerin水平比较(x¯±s,ng/ml)

2.3.2回归分析

为了更深入地分析OGTT异常孕妇组与对照组对chemerin水平的影响，采用了单因素及多因素线性回归分析。单因素回归分析的应变量为chemerin水平，自变量为OGTT异常孕妇分组(参照水平为对照组，赋值为0;OGTT异常孕妇组赋值为1)。多因素回归分析的应变量为chemerin水平，自变量包括OGTT异常孕妇分组及年龄、BMI、及相关代谢指标。计算调整前后的偏回归系数(adjustedβ)和95%可信区间(CI)来描述解释变量对结局变量(chemerin及其表达指标)的影响。

回归分析结果表明，单因素模型中，相对于对照组，OGTT异常孕妇组有更高的外周血chemerin水平(β=0.78,95%CI:0.22～1.33);在控制了的多因素线性回归模型中，回归系数的绝对值增大，差异有统计学意义(P<0.001)。

对脐带血chemerin的回归分析结果显示了与外周血chemerin水平类似的结果。单因素模型中，相对于对照组，OGTT异常孕妇组有更高的脐带血chemerin水平(回归系数为0.97,95%CI:0.58～1.36);多因素线性回归模型的结果与此一致(回归系数为0.97,95%可信区间为0.54～1.39,P<0.001)。见表3。

表3多因素回归分析

3、讨论

chemerin是一种新进发现的具有趋化性的分泌蛋白，具有多种生物学功能，包括：①作为趋化因子，能够介导炎症反应[3],②作为脂肪因子，能够调节脂肪分化、成熟和代谢[4],与肥胖和代谢综合征(MS)发病相关。

有关OGTT异常孕妇的发病机制尚未完全明确。正常妊娠时在胎盘胰岛素酶、胎盘生乳素等激素作用下，孕妇对胰岛素的敏感性下降，母体脂肪摄入增加，肠道对脂质吸收能力增强，血脂水平均有增高，这是孕妇为满足胎儿生长发育和产后哺乳需求而相应发生的糖脂代谢变化。OGTT异常孕妇胰岛素抵抗高于正常孕妇，超过孕晚期生理性胰岛素抵抗。有学者认为OGTT异常孕妇与2型糖尿病发病机制一致，是体内胰岛β细胞功能降低合并一定程度的胰岛素抵抗引起的[5]。糖脂代谢紊乱是OGTT异常孕妇患者最突出的病理生理特征。研究[6]表明，OGTT异常孕妇患者血脂紊乱较正常孕妇更为明显，且以TG升高为主。TG也是判断机体IR状态的重要参考指标之一。本次研究OGTT异常孕妇组的TG、HOMA-IR水平均高于正常对照组，与国内相关文献报道相符。血chemerin与OGTT异常孕妇的研究文献较少而且存在争议。Pfau等[7]发现OGTT异常孕妇组与正常对照组的外周血chemerin差异无显著性。Garces等[8]检测妊娠大鼠外周血和胎盘chemerin表达时发现，外周血chemerin在妊娠期下降，而胎盘chemerin mRNA表达明显增加，分娩后外周血chemerin迅速下降，推测与妊娠期生理性IR有关。而本研究测定了OGTT异常孕妇组和正常对照组孕妇外周血chemerin水平，同时分析了外周血chemerin与其他代谢和生化指标的关系。结果表明OGTT异常孕妇组外周血chemerin水平明显高于对照组，但与血糖、血脂代谢指标及孕期增重及BMI等指标均没有相关性。本研究观察到OGTT异常孕妇组孕期体质量增加明显低于正常对照组，由于本院实行高危妊娠重点管理制度，开设糖尿病专病门诊，所有OGTT异常孕妇患者均由OGTT异常孕妇专病门诊进行科学管理，严格控制饮食、运动治疗及血糖监测，使体质量增长得到有效而合理的控制，从而把血糖尽量控制到正常范围，减少母婴并发症的发生。现孕期增重的数据提示提示本院对OGTT异常孕妇的高危妊娠重点管理制度取得显著成效。但OGTT异常孕妇组孕妇孕前BMI及分娩时的BMI均明显高于正常对照组孕妇，推测由于妊娠期体质量增加部分来自体内脂肪细胞体积增大，脂肪组织分泌chemerin的量增加，致使OGTT异常孕妇外周血chemerin水平高于正常孕妇。本研究结果表明OGTT异常孕妇组TG高于正常对照组，与上述研究结果一致。但是两组TC、LDL-C测定值差异无统计学意义，可能与本文选择的测定方法和种族差异有关。相关性分析表明正常对照组外周血与HDL-C呈负相关、与FINS及HOMA-IR呈正相关，进一步证实了血清chemerin参与妊娠期血糖、血脂相关代谢、与妊娠期胰岛素抵抗相关。我们推测正常对照组外周血chemerin水平参与维持正常孕期生理变化，保持血糖、血脂稳定。而OGTT异常孕妇组外周血chemerin水平与HOMA-IR均增加，但是与血糖、血脂等代谢指标均没有相关性，推测由于OGTT异常孕妇的糖、脂代谢紊乱，外周血chemerin在参与调节代谢的过程中调节能力失控而引起功能减弱，具体的调节机制有待进一步研究。

既往研究[9,10]表明，OGTT异常孕妇子代将来患MS及血管相关疾病的风险都相应增加。多项研究发现出生体质量与童年及成年后BMI呈正相关，出生体质量越重成年后肥胖危险性越大，发生2型糖尿病、心血管疾病的危险性也增加。有研究[11]报道，血糖控制良好的糖尿病孕妇的子代BW也高于总体人群平均值。本研究显示OGTT异常孕妇组新生儿出生体质量较对照组明显增加，结合上述文献可推断OGTT异常孕妇子代更易出现一些远期并发症。文献报道孕妇高血糖可通过胎盘进入胎儿体内，形成高糖血症和高胰岛素血症导致胎儿肥胖[11]。但是，本研究表明OGTT异常孕妇患者血糖、孕期增重控制良好的情况下，新生儿的出生体质量及BMI仍然明显大于正常对照组，这说明在OGTT异常孕妇除了血糖以外，胎儿的生长发育可能与其他因素相关。本研究表明OGTT异常孕妇组外周血及脐血中的chemerin表达量均明显高于对照组，提示chemerin与OGTT异常孕妇发生和子代并发症有密切联系。本研究还发现外周血chemerin水平明显高于脐带血chemerin水平，推测妊娠期chemerin分泌主要来源于脂肪组织。但OGTT异常孕妇组脐带血chemerin与新生儿体质量、新生儿BMI呈正相关，推测脐带血chemerin与OGTT异常孕妇子代的并发症密切相关。

综上所述，正常对照组外周血chemerin水平与糖脂代谢指标相关，提示chemerin参与正常妊娠期能量代谢调节，保持妊娠期血糖、血脂水平稳定。OGTT异常孕妇组外周血chemerin水平明显高于正常对照组，但是与代谢指标均无相关性。推测由于OGTT异常孕妇的糖、脂代谢紊乱，外周血chemerin在参与调节代谢的过程中调节能力失控而引起功能减弱，提示外周血chemerin可能与OGTT异常孕妇能量代谢异常有关。OGTT异常孕妇组新生儿出生体质量、新生儿BMI及脐带血chemerin水平均较正常对照组明显增加，且OGTT异常孕妇组脐带血chemerin与新生儿体质量、新生儿BMI呈正相关，推断脐带血chemerin与OGTT异常孕妇子代的并发症有关。经过多因素回归分析提示，血chemerin可能作为一个独立的影响因素，在OGTT异常孕妇代谢过程中，参与重要调节。

参考文献:

[6]冷俊宏.OGTT异常孕妇脂代谢研究进展[J.中国慢性病预防与控制,2014,22(4) :486-488.

基金资助：上海市浦东新区科技发展基金项目(PKJ2016-Y48)；上海市浦东新区卫生系统医学学科建设资助项目(PWYts2021-19)；

文章来源:钱俏,储莉鸣,褚水莲等.趋化素在口服葡萄糖耐量试验异常孕妇中的临床表达及意义[J].中国妇幼保健,2023,38(16):2948-2952.DOI:10