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脑转移瘤立体定向放射外科联合多学科治疗研究进展

2025-06-24 39 上传者：管理员

摘要：脑转移瘤是成人恶性中枢神经系统肿瘤中较为常见的继发性脑恶性肿瘤。鉴于脑转移瘤患者有多种治疗选择，强烈建议采用多学科方法对每位患者进行个性化治疗，以提高治疗效果。随着对脑转移瘤研究的深入、治疗技术的进步以及对患者生活质量的重视，立体定向放射外科（stereotacticradiosurgery,SRS）在脑转移瘤综合治疗中的地位日益重要。我们对脑转移瘤SRS联合多学科治疗的优势及疗效进行综述，并对未来发展趋势进行展望。

关键词：
多学科治疗
治疗模式
立体定向放射外科治疗
脑转移瘤
预后
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脑转移瘤被认为是一个具有高度异质性的疾病实体，预后极差，通常导致临床治疗不理想。然而，在过去40年中，神经影像学、神经外科学、放射肿瘤学、内科肿瘤学和支持性治疗领域的进步使得能够更早地检测转移，更好地局部和全身治疗包括调节免疫系统的药物，以及旨在减轻潜在并发症的创新策略，所有这些都改善了脑转移瘤患者的生存率和生活质量结果。鉴于脑转移患者与肿瘤特征的显著异质性以及支持不同治疗方法不断发展的证据，脑转移的管理往往是复杂和有争议的，因此应该以多学科的方式进行处理。可用的治疗方案过多，支持每种治疗的证据水平存在差异，这在医师中造成了关于最佳治疗方法的难题[1]。为了解决这种不确定性，目前，正在进行一些旨在确定最佳治疗策略的临床试验。传统的治疗方法如手术和放疗在一定程度上能够缓解症状，但对于一些复杂的病例仍存在局限性。近年来，立体定向放射外科联合多学科治疗脑转移瘤的综合治疗模式逐渐受到医学界的关注。在这篇综述中，我们对脑转移瘤患者的临床管理进行了概述，重点介绍立体定向放射外科（stereotacticradiosurgery，SRS）分别联合神经外科、全脑放射治疗（wholebrainradiotherapy，WBRT）、靶向治疗和免疫治疗多学科治疗方面的最新进展。

1、预后和分子分类

了解患者的临床状况在治疗决策中具有重要意义。基于对多个放射治疗肿瘤组临床试验数据的回顾性分析，研究者建立了递归分割分析。该分析综合考虑了患者的年龄、卡氏评分（Karnofskyperformancestatus，KPS）、原发肿瘤的控制情况以及颅外转移等因素，将患者分为3类，并对每类患者的生存率进行了估计，见表1[2]。

表1递归分割分析分级

鉴于后续研究中发现脑转移瘤数量在预后中的重要作用，研究者进一步建立了分级预后评估（thegradedprognosticassessment，GPA）。该评估不仅考虑了年龄、KPS和颅外转移，还纳入了颅内转移瘤的数量，见表2[3,4]。

表2GPA

进一步的评估显示，不同的预后因素在不同原发性恶性肿瘤中发挥着不同程度的作用。因此，研究者创建了疾特异性分级预后评估（diseasespecificGPA，DS-GPA）评分系统，并不断完善，以纳入疾病特异性预后因素，见表3[5,6]。

表3DS-GPA

具体而言，对于非小细胞肺癌和小细胞肺癌，影响预后的因素包括KPS、年龄、颅外转移和脑转移瘤数量；对于乳腺癌，影响预后因素为肿瘤类型、KPS和年龄；对于黑色素瘤和肾细胞癌，主要预后因素是KPS和脑转移瘤数量；而对于胃肠道癌症，唯一的预后因素是KPS。

除了DS-GPA所确定的预后价值外，在制定治疗方案时，还必须考虑恶性肿瘤的原发部位和转移性脑肿瘤内的分子改变。如在乳腺癌中，同时接受放射外科手术和人表皮生长因子受体2/表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，其局部控制率和生存率均有所提高[7]。对于具有表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）或间变性淋巴瘤激酶基因改变的肺腺癌患者，初始脑转移瘤的发育被延迟，且接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的EGFR阳性患者显示出更高的中位生存率。除了原发肿瘤中已确定的基因改变外，当病理学信息可用时，还必须考虑脑肿瘤内新的可操作突变。全外显子组测序分析显示，转移性脑肿瘤中存在一些可操作的突变，而这些突变在原发肿瘤中并不存在[8]。了解这些基因改变的存在，可能有助于指导使用具有改善中枢神经系统渗透性的靶向系统疗法来控制远处肿瘤，最终可能带来总体生存效益。

2、症状管理

在启动确定性治疗之前，需先妥善管理患者的神经系统症状。头痛、肢体无力及视野缺损等症状，多因脑部水肿与肿瘤占位效应引发。在急性期，可采用地塞米松进行治疗。研究表明，地塞米松能够减轻影像学上显示的瘤周水肿，并可逆转因颅内血肿引发的神经系统症状[9]。地塞米松的常用剂量为6~16mg/d，其疗效与剂量呈一定相关性，但相关研究结果尚不完全一致[10]。然而，地塞米松的使用也需谨慎，因为其可能带来一系列不良反应，如消化性溃疡、血糖升高以及类固醇性肌病等[11]。因此，在颅内病变得到明确治疗后，应尽可能减少地塞米松的使用剂量，以降低不良反应的发生风险。对于新诊断的脑转移瘤患者而言，癫痫发作是仅次于上述神经系统症状的第二大常见症状。尽管急性期的癫痫发作多为自限性，但一旦发作，仍需及时使用抗癫痫药物进行治疗。目前，尚无充分证据支持对既往无癫痫发作史的新诊断脑转移瘤患者进行预防性抗癫痫治疗[12]。

3、SRS联合多学科治疗

一、SRS联合手术治疗手术治疗一直是脑肿瘤的传统治疗手段。近年来，为了克服术后SRS的局限性，新辅助放射外科在多种疾病中逐渐得到广泛应用，其主要目的是改善局部控制效果并降低治疗相关毒性[13]。

尽管新辅助SRS尚未成为标准治疗方案，但已有大量研究支持其在脑转移瘤治疗中的应用。Crompton等[14]首次报道了术前SRS相较于术后辅助SRS在治疗脑转移瘤方面的优势，特别是在降低毒性和改善局部及颅内控制方面表现更为突出。在一项针对117例患者的研究中，患者在手术切除前2d接受了新辅助SRS治疗。研究结果显示，1年局部脑控制率达到80.1%，1年远期颅内控制率为54.7%。1年总生存率为60.6%，中位总生存期为17.2个月[15]。进一步分析发现，与术后辅助SRS相比，新辅助SRS在总生存期（17.1个月vs13.5个月）、软脑膜疾病发生率（3.2%vs8.3%）以及放射性坏死发生率（1.5%vs14.6%）方面均显示出显著优势。

此外，在对新辅助SRS、术后辅助SRS以及单独SRS治疗效果进行比较时发现，3组局部脑控制率分别为77.5%、80.9%和63.3%，其中单独SRS的控制效果明显较差，这也直接导致了整体生存率的差异。在术后2年的随访中，辅助SRS组的软脑膜疾病发生率为16.1%，新辅助SRS组为5.9%，而单独SRS组仅为5.0%[16]。综合来看，无论是新辅助SRS还是术后辅助SRS，其治疗效果均优于单独SRS治疗，显示出更为积极的临床疗效。

二、SRS联合WBRTWBRT一直是脑转移瘤切除后用于改善局部控制的常用标准治疗手段。然而，目前尚无确凿证据表明，将SRS与WBRT联合使用能够带来总体生存率的提升，且这种联合治疗还存在引发认知功能下降的潜在风险[17]。相关研究报道，AllianceN107C/CEC.3试验是首个针对手术切除后采用WBRT联合SRS治疗方案进行比较的前瞻性随机合作组试验[18]。

长期以来，WBRT一直是脑转移瘤的标准治疗方式。近年来，将SRS与WBRT联合应用被认为是一种具有潜力的治疗选择。Palmer等[19]的研究汇总风险比（hazardratio，HR）显示，在最大骨块直径<3cm的患者中，SRS联合WBRT治疗，患者总生存率高于单独使用WBRT或SRS治疗，并改善局部控制。这些研究结果表明，对于单发脑转移瘤患者，采用SRS联合WBRT治疗方案，其1年总生存率更为理想。与单纯使用SRS治疗比较，SRS联合WBRT治疗组在1年局部脑控制率和1年远期脑控制率均显示出显著优势[20]。此外，另一项研究发现，WBRT联合SRS治疗能够有效减少脑肿瘤在远端部位的复发，并且在脑转移瘤直径<3cm的患者中，为局部控制带来了具有统计学意义的显著益处[21]。研究结果还显示，与单独使用SRS比较，采用SRS联合WBRT治疗患者的无进展生存期得到了显著延长，这可能与WBRT对颅内控制的改善作用有关。

三、SRS联合靶向治疗脑转移瘤的分子特征可能是多种内在和外在因素相互作用的结果，这些因素涉及多个相互关联的信号通路。为了克服这一复杂性，一种策略是识别并中和那些在不同信号通路中共有的关键靶点，从而同时对多个通路产生影响。另一种策略是同时针对多个不同的信号通路进行治疗。

靶向治疗在多种组织学类型的癌症中已经显示出积极的疗效，尤其是在EGFR突变的非小细胞肺癌和人EGFR2阳性的乳腺癌中。然而，靶向治疗在脑转移瘤患者中的具体作用尚未完全明确[22]。对于脑转移瘤的初始治疗，通常采用手术切除、SRS、WBRT或这些方法的组合。在这些标准治疗方案失败或患者病情进展后，应采用多学科综合治疗策略，合理地联合应用靶向治疗。WakeForest大学的一项研究报告显示，61例接受SRS联合靶向治疗的患者中位生存期从7.2个月延长至16.6个月[23]。Deng等[24]汇总了18项研究的数据，结果显示，SRS联合靶向药物治疗能显著延长总生存期（HR≤0.59，95%CI：0.49~0.71），并降低局部复发的风险。与单独使用SRS比较，联合治疗能显著降低脑肿瘤复发（HR=0.43，95%CI：0.32~0.58）和远期脑复发（HR=0.72，95%CI：0.56~0.93）。亚组分析还发现，中位年龄为60岁的患者从联合治疗中获益更多，其总生存期的风险比显著低于年轻患者，差异有统计学意义。研究表明，未经有效治疗脑转移瘤患者的中位总生存期仅为5~12个月[25,26]。总体而言，SRS联合靶向药物治疗在改善脑转移瘤患者的总生存期、局部控制率和远期控制率明显优于单独使用SRS治疗。

四、SRS联合免疫治疗SRS和免疫治疗的结合旨在增强免疫反应，但两者之间的协同作用此前鲜有前瞻性研究探讨。然而，近期越来越多的证据表明，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICI）即便针对脑转移瘤也能实现持久的治疗反应。尽管这些药物因分子量较大难以穿越血脑屏障，但已被激活的肿瘤特异性T细胞能够穿越这一屏障[27]。众多回顾性研究显示，SRS与ICI之间存在显著的协同增效作用。具体而言，高剂量辐射所引发的广泛肿瘤细胞损伤与死亡，会大量释放肿瘤特异性抗原以及促炎性和促氧化性细胞因子。在此基础上，免疫疗法进一步放大了由高剂量辐射诱导的免疫反应，通过靶向作用上调抗原处理过程以及效应T细胞的生成与运输[28]。

在相关研究领域，Skrepnik等[29]对接受SRS联合伊匹单抗治疗的黑色素瘤脑转移患者进行了回顾性分析，发现与历史对照组比较，这些患者的中位总生存期显著延长。此外，Ho等[30]研究揭示了SRS与ICI联合治疗存在最佳协同时间窗口，在30d内先后接受SRS和Ipilimumab（一种ICI治疗药物）治疗的患者，其中枢神经系统无进展生存期和局部脑控制情况更为理想。同样地，Lehrer等[31]近期对已发表的关于SRS联合ICI治疗黑色素瘤脑转移的研究进行了荟萃分析，结果表明，相较于非同时治疗，同时接受SRS和ICI治疗的患者在1年总生存率、局部控制率以及局部脑控制率方面均显著更高。

4、结语与展望

在当今脑转移瘤的个性化医疗时代，多学科团队在为患者制定最佳治疗方案方面发挥着至关重要的作用。通过不同专业领域医师之间的协作，多学科治疗模式能够根据患者的病情特点，制定出个体化的治疗方案，从而显著提高治疗效果和患者的生存率。这种综合治疗方法不仅为临床医师提供了更全面、更有效的治疗策略，也为患者带来了更好的治疗效果和生活质量。

随着新的治疗方案不断涌现，脑转移瘤患者的治疗策略应基于综合多学科方法，综合考虑手术切除、放射治疗、全身治疗等多种手段，同时结合患者的总体表现状态、原发肿瘤的类型及其分子亚型，以及病变的数量、位置和大小等因素。内科肿瘤学、放射肿瘤学、神经外科和精准基因组医学等领域的专家团队之间的紧密合作，对于拓展和优化治疗模式至关重要。这种跨学科的合作不仅能够为患者提供更精准的治疗选择，还能够推动脑转移瘤治疗领域的持续进步。

同时，我们也将对这一领域的未来研究方向进行展望，为提升脑转移瘤的整体治疗水平提供参考和借鉴。通过不断探索和创新，我们有望为脑转移瘤患者带来更多的希望和更好的预后。

基金资助:甘肃省自然科学基金(23JRRA532);兰州市科技局科技计划项目(2023-ZD-167);中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院G计划(2024-G3-3);

文章来源:谢东,周杰,蔡志标,等.脑转移瘤立体定向放射外科联合多学科治疗研究进展[J].中华神经外科疾病研究杂志,2025,19(03):169-173.