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肝X受体与肝癌研究进展

2021-01-06 354 上传者：管理员

关键词：
增殖
恶性肿瘤
消化肿瘤
肝X受体
肝癌
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原发性肝癌是我国最常见消化系统肿瘤之一,其发病率及死亡率均居我国恶性肿瘤前5位[1,2],全球每年近80万人死于原发性肝癌相关病,肝癌相关死亡率已跃升癌症相关死因的第二位[3]。其中,肝细胞肝癌占比约为90%[4]。临床上治疗肝癌的方法主要包括手术切除、消融治疗、放射治疗和化学治疗以及几种方式的序贯联合治疗,但肝癌侵袭性强且复发率高,总体疗效往往不满意[5]。肝X受体(liverXreceptors,LXRs)包括LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)两种亚型[6,7],研究提示对机体的生理代谢过程具有重要的调节作用[8]。大量研究发现,LXRs可通过调控一系列信号转导通路抑制癌细胞增殖、侵袭、诱导凋亡等进而影响包括肝脏在内的多种恶性肿瘤的发生发展,成为癌症治疗新靶点[8,9,10,11,12,13]。

1、LXR的概况

WILLY等人于1995年首次从肝脏提取发现的配体激活型转录因子LXRs[14]。与其它核受体家族(nuclearreceptor,NRs)成员的基因序列和调节功能域相似,含有三个区域分别为氨基端调节激活功能域、DNA和配体结合域;氨基末端主要实现转录、激活和结合DNA的功能,而羧基末端主要实现配体结合[15]。LXR即经过上述区域和位点实现对基因转录的调节[14]。

LXR分为LXRα/NR1H3和β/NR1H22个亚型,2个亚型的基因编码存在明显的区别,LXRα位于人体11号染色体短臂(11p11.2),LXRβ位于人体19号染色体的长臂(19q13.3)[16]。LXRα和LXRβ的组织特异性不同,在人体各组织和器官的分布表达具有明显的差异,前者多在脾、肝、脂肪、肠、肺、肾及巨噬细胞中,而后者在体内多种组织和器官中均表现为高表达[17]。

LXR最初被认为是孤儿核受体,并被命名为遍在受体或孤儿核受体1(OR1),随后被命名为LXR。JANOWSKI等[11,18,19]研究发现氧化甾醇、胆固醇的氧化代谢物是LRX的内源性配体。另外,它们也初步证实LRXs存在包括22(R)、20(S)、24和4β羟基胆固醇在内的多种活化剂[19,20]。除上述活化剂外,LXR的激动剂还有固醇酯[21]。

自发现LXR配体后,以临床应用为目的的合成配体也逐步研发,以用于调节LXR生物活性。研究发现LXRα基因敲除模型肝脏胆固醇代谢紊乱,而血浆胆固醇水平升高[22]。第1个被报道的、并广泛应用于实验研究的合成LXR激动剂是TO901317,它和选择性LXR合成激动剂GW3965在LXR的结构和功能研究中都发挥巨大作用。但临床前研究发现它们在动物实验中均有血浆甘油三酯水平升高和肝脂肪变性的不良反应,两者均未能应用于临床试验[23]。LXR-623是第一种被批准用于临床研究的LXR激动剂,对降低和预防动脉粥样硬化斑块的形成具有重要的作用,并且对甘油三酯影响较小。但随着研究的深入,LXR-623剂量作用对患者精神和神经的影响被逐渐认识,一定程度上限制了LXR-623的临床研究和应用[24]。其他的组织特异性LXR激动剂(例如GW6340)初步证实能够降低第一代LXR激动剂的不良反应,但目前尚未有进一步临床研究结果[25]。能降低对脂质代谢的不良反应的激动剂,例如植物甾醇衍生物3β-二醇(YT-32)和N,N-二甲基-3β-羟基固醇脂等尚在进一步测试中,能否临床应用还有待进一步证实[26]。

大量研究发现,LXR不仅参与胆固醇代谢、脂肪酸代谢及糖代谢过程,并涉及天然免疫和获得性免疫反应,包括肝炎急性期反应,发挥抑制炎症反应的作用。这也提示LXR在众多疾病中发挥重要作用,也可作为疾病研究、治疗的新研究靶点[27,28,29,30,31]。

2、LXR在恶性肿瘤中的研究

研究表明,肿瘤组织中的胆固醇代谢异常[32]。有报道认为氧化型胆固醇能抑制恶性胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌等肿瘤细胞增殖。因LXRs在胆固醇代谢和炎症反应中的作用,LXRs可能参与氧化型胆固醇抗肿瘤作用。LIAO等首次发现LXRs激动剂(TO901317)可通过上调p27蛋白的表达,抑制前列腺癌细胞增殖,且导致S期细胞的比例呈剂量依赖性降低[33]。同时,在裸鼠模型中,TO901317可下调蛋白激酶B信号通路,引起LNCaP肿瘤凋亡,抑制异种移植LNCaP肿瘤增殖[34]。GONGH等证实雌激素硫酸转移酶是LXR的转录靶基因,而LXR激动剂可通过上调肝雌激素硫酸转移酶,增强灭活雌激素,最终抑制乳腺癌细胞增殖[35]。LXR在人口腔鳞状细胞癌(HOSCC)中有表达,组织和细胞中三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)对激动LXR具有重要的意义和作用,而HOSCC肿瘤细胞内胆固醇水平与细胞增殖具有密切的关系[36]。CANDELARIANR等研究发现,LXR激动剂可通过调节参与细胞周期停滞和生长因子信号传导的多种基因网络抑制胰腺癌细胞系中的细胞增殖,细胞周期停滞和集落形成,但并未诱导胰腺肿瘤细胞凋亡[37]。LXR诱导胰腺癌细胞死亡具体机制,需要进一步研究。LXR激动剂可通过抑制恶性细胞的Warburg效应、细胞周期停滞等多种途径抑制结肠癌变,抑制结肠癌细胞增殖[38,39]。

3、LXR在肝癌中研究现状

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,且预后不佳[1,2,5]。现已证实,氧化型胆固醇是LXR的内源性激动剂,而TO901317和GW3965等则是广泛应用于实验研究的人工合成激动剂。近来大量研究表明,LXR通过多种途径参与肝癌的发病机制,LXR激动剂干预可抑制肝癌细胞增殖。

MMPs(matrixmetalloproteinases,MMPs)是一类Zn2+依赖性的内肽酶家族,能在各种生理及病理环境,尤其是组织重构中降解细胞外基质。MMPs的激活被证实参与包括肝癌在内的肿瘤发生及转移过程[40]。XIONGT等研究发现TO901317能抑制肝癌移植瘤的体内生长速率,降低裸鼠移肝癌瘤细胞内葡萄糖含量,并影响相关蛋白表达,并进一步证实在TO901317作用下,LXRα表达被增强,而Glut1和MMP9表达则被减弱。siRNA干扰LXRα表达后,Glut1和MMP9呈高表达[41]。HouyongLONG等研究发现肝癌肿瘤细胞系比正常人肝细胞系,NF-κB、MMP2、MMP9表达上调,侵袭能力更强。LXRα的激动剂可通过NF-κB途径下调MMP2、MMP9表达,降低肝癌细胞侵袭能力。并且LXRα表达水平与肝癌病人的肿瘤分期、转移等临床病例特征有关。更重要的是LXRα表达水平与肝癌病人手术治疗的预后密切相关。LXRα低表达的肝癌病人5年生存率及总体生存期显著低于高表达病人但我们尚未进行体内试验进一步证实该结论。该试验数据说明,LXRα可作为肝癌病人预后判断的标志物,但尚需进一步研究LXR对肿瘤调控作用的具体机制[42]。

TGF-β参与多种肝脏疾病的发生,包括多种慢性肝损伤导致肝纤维化和肝硬化以及肝细胞性肝癌。在组织伤口愈合和癌症进展过程中,肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associatedfibroblasts,CAFs)、固有成纤维细胞均受TGFβ信号通路调节,并向肌成纤维细胞分化。ANITAMOREN等发现,肝细胞癌(HCC)来源的CAFs高表达αSMA、低表达LXRα,而肝癌细胞则呈现相反的表达模式。肝细胞癌细胞与CAFs共培养后,肝癌微球(hepatosphere)形成增强。肝X受体(LXR)激动剂TO901317抑制调控肌成纤维细胞分化的关键成分的表达,包括α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)基因。并证实TO901317可以抑制CAFs对肝癌微球形成的积极作用。LXRα激动剂抑制TGFβ依赖性CAFs的分化,发挥抑制原发性肝癌的生长的作用[43]。

叉头框蛋白M1(forkheadboxproteinM1,FOXM1)是增殖特异性的转录因子,研究证明FXOM1能够直接作用于CyclinA2,CyclinB2,CyclinD1,AuroraBKinase等基因的启动子区,主要在增生期细胞、肿瘤细胞中表达[44]。FOXM1过表达与肝癌高侵袭性与预后不良密切相关[45]。CHU等研究发现,LXR激动剂TO901317能够剂量依赖性细胞使得肝癌细胞周期阻滞于G1期,抑制FXOM1启动子活性,并能够抑制FOXM1及CyclinB1和CyclinD1的表达,达到降低肝癌细胞增殖活性的目的[46]。但他们的研究未能直接证明LXR的抗癌作用是否通过抑制FOXM1等表达实现,需要进一步的研究证实。

近来大量研究发现,在肿瘤的发生中,SOCS3可呈现抑癌基因的功能,包括卵巢癌、乳腺癌、肝癌等[47]。OGATAH等研究发现,在肝癌肿瘤中SOCS3表达减低,在SOCS3敲除模型中,STAT3过度激活,并加速致癌物质导致的肝癌发生发展过程[48]。XIONGH等研究发现,在肝癌细胞系中LXR受体激动剂TO901317和GW3965可呈剂量相关性显著上调ABCA1和SOCS3表达水平,并通过小干扰RNA证实,仅LXRα参与该过程,与LXRβ激活状态无关。同时还发现,LXR激动剂通过SOCS3可下调细胞周期蛋白D1、上调p21、p27基因表达。而SOCS3基因沉默,则减少G1/S期细胞比例。并在裸鼠模型中,进一步证实LXR激动剂抑制肝癌增殖,上调SOCS3基因表达水平。得出LXR可通过“LXRα-SOCS3-CyclinD1/p21/p27”通路抑制肝癌发生、发展[49]。

4、结语

自发现LXR可被内源性甾醇激活,并调控多种代谢途径关键酶表达,LXR配体的治疗作用已在心血管疾病及代谢综合征进行大量基础、临床研究。由于肝癌侵袭性强、高复发率,导致肝癌预后欠佳亟待解决。近来大量研究表明,LXR可通过多种途径抑制肝癌细胞增殖,但具体机制尚需进一步研究。新的内源性及合成LXR配体的发现,将有助于明确LXR抑制肝癌增殖具体分子机制、肝癌治疗转化医学发展、肝癌化疗药物的研制,为肝癌治疗提供新的思路。

邵存华,郭兴军.肝X受体与肝癌研究进展[J].现代肿瘤医学,2021,29(04):700-703.