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射频消融治疗肝癌的研究进展

2021-04-06 113 上传者：管理员

关键词：
射频消融
新进展
肝癌
肝细胞癌
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肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的病理类型。在全球范围内，根据发病情况，肝癌的发病率是第6位，是癌症相关死亡的第4位最常见的原因。依据世界卫生组织的年度预测，到2030年，估计将有100多万人死于肝癌[1]。肝癌的5年生存率为18%，肝癌是仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤[2]。外科手术被认为是治疗肝癌和预防局部区域复发最有效的方法。手术治疗的相对禁忌证较多，如患者一般情况较差（基础疾病较多、凝血功能障碍、肝功能障碍）及肿瘤相关因素（肿瘤部位、肿瘤的分期）等，但肝癌手术后5年的复发率则高达70%[3]。复发的肝癌病灶通常涉及多肝段、多部位，甚至已经发生远处转移，再次手术难度极大。近年来，随着精准外科和微创外科时代的到来，以射频消融（radiofrequencyablation,RFA）、微波消融为代表的局部治疗方式具有微创、操作简便、精准、疗效确切等优点，临床应用日益广泛[4]。

1、肝脏射频消融治疗规范新认识

1996年，首次提出了采用热消融技术治疗肝癌，从此消融技术作为一种新型肝癌治疗策略得到了越来越多临床证据的支持。在射频消融过程中，其主要原理是通过射频针使肝癌组织温度迅速升高至80～100℃，使肝癌组织产生凝固性坏死，以期达到根治肿瘤病灶和兼顾止血的效果。根据巴塞罗那肝癌临床诊疗策略，对于早期肝癌（BCLCstage0orA），射频消融和手术切除肿瘤均可作为肝癌治愈性策略。对于单个肝癌肿瘤直径小于3cm，射频消融可达到与手术完全性（R0切除）肿瘤类似的效果[5]。但射频消融对于邻近大血管、胆囊空腔脏器等特殊部位的肝癌，其消融范围变小，局部复发率较高，容易出现损伤周围重要器官组织、出血等严重并发症。

肝脏恶性肿瘤完全消融的适应证[4,6,7]:(1)原发性肝癌：单个肿瘤，直径不超过5cm；多发（数目≤3）肿瘤，最大直径不超过3cm;(2)肝脏远处转移癌：原发肿瘤已得到有效控制、无肝外其他部位转移或肝外转移灶无进一步进展、肝内肿瘤术前评估能完全消融。姑息消融旨在最大限度减轻患者肝脏肿瘤负荷、缓解肿瘤引起的临床症状和提高患者生活质量，以期提高患者生存期，其适应证：(1)原发性肝癌：无消融治疗禁忌，无法达到完全消融效果，可单独应用射频消融，必要时也可联合其他方法进行综合治疗；(2)肝脏远处转移癌：存在肝外其他部位转移时可在全身系统治疗的同时行肝内肿瘤消融。

肝脏恶性肿瘤射频消融治疗的禁忌证[4,6,7]:(1)肝脏肿瘤弥漫分布；(2)肿瘤侵犯邻近胃、结肠等空腔脏器；(3)肝功能ChildPughC级；(4)无法纠正的凝血功能障碍；(5)存在活动性感染，尤其是胆系感染；(6)难以纠正的大量腹水、恶病质；(7)心、肺、脑、肾等重要器官功能衰竭；(8)ECOG分级>2级；(9)严重意识障碍或不能配合治疗。

2、腹腔镜下肝脏射频消融治疗的新进展

腹腔镜下射频消融技术是目前肝癌精准治疗和微创治疗研究的热点，融合了精准、微创和加速康复外科的理念，其优势在于可以给外科医生呈现精确的肝脏解剖和深部超声声像，使其能够更加准确评估肝癌的大小、位置和数目，提供更为安全的进针路径。尤其对于难以手术切除或毗邻周围脏器及肝内大脉管系统的肝癌，可以有效降低开腹的风险，同时治疗肝癌效果较为理想。更为重要的是腹腔镜下射频消融可以作为肝移植的衔接治疗，其损伤小的特点可以为后续治疗提供了更多的治疗方案。

经腹腔镜途径可利用腹腔镜超声对肝癌进行精准定位，并且能够准确进针，可有效避免肝动脉、门静脉及胆道等重要脉管的损伤，减少出血、胆瘘等严重并发症。对于肿瘤直径在3～5cm的肿瘤，可采取反复多次进针、多维度穿刺，从而最大限度使消融范围达到根治性治疗肝癌的效果。腹腔镜超声可有效减少肝癌组织和超声传导器距离的影响，靠近肝脏表面，多角度全方位扫描，图像清晰度、分辨率较经皮超声明显升高。腹腔镜下超声检查可以避免腹壁的影响，同时可有效减少胃肠道气体的影响，使肝癌结节图像的分辨率明显提高。近年来，随着医疗器械的发展，腹腔镜超声的扫描范围增加，探头具有控制四向弯曲功能，联合多普勒血流成像、弹性成像和造影，更加有助于检查出隐匿肝癌病灶并指导射频消融操作。

在肿瘤的射频消融过程中，多数研究者认为应避免直接穿刺肝脏肿瘤，主要目的是避免在调整进针路径时出现种植转移。在腹腔镜超声的引导下，外科医生可以更为准确地制定穿刺针进入肿瘤实质的合理路径，穿刺经过部分肝实质后再进入肿瘤内部，可最大限度避免种植转移的发生。腹腔镜下射频消融过程中，Pringle手法的应用可以减少入肝血流，可增加热凝效应损伤部位的面积，增加位于主要脉管中心附近的肿瘤消融成功率，提高消融治疗效果且能有效降低出血风险。另一方面，CO2气腹的持续存在可使腹内压增加，进一步可使入肝血流减少30%～40%，可使射频消融有效区域扩大，提高消融完全率。

腹腔镜下射频消融治疗肝癌的消融率为89.7%，完全消融率波动在84%～100%，比经皮或开腹肝癌射频消融的完全消融率高[8]。目前，经皮射频消融的复发率高达20%，而腹腔镜下肝癌射频消融治疗术后复发率平均仅为10%[9]。影响腹腔镜下射频消融治疗肝癌复发的因素主要包括以下几个方面：(1)肿瘤直径超过3cm;(2)肿瘤多发，且位置分布于多肝段，并且可能存在隐匿肝癌病灶；(3)肝癌破裂出血；(4)肝癌已经侵及脉管系统，甚至形成癌栓；(5)消融周边安全距离不够等[8,10]。目前对于射频消融安全范围尚无统一规定。理论上认为，在保证患者剩余肝体积避免肝功能严重损害甚至肝衰竭的基础上，射频消融范围越大，肿瘤局部复发的概率越小。一般认为，消融范围应不低于肝癌瘤体边缘0.5～1.0cm。关于肝癌患者腹腔镜下射频消融的治疗效果方面，各研究中心报道患者的生存期的差异较大，研究认为患者3年生存率为40%～60%[11]。这种差异与患者肝功能储备能力、肝癌异质性、肿瘤个数及部位、消融范围及效果的评价等有关。

3、肝脏射频消融治疗后的效果评价新认识

肝癌射频消融疗效评价包括以下4个方面内容[12]:(1)技术成功，即是否按照术前既定策略完成肿瘤消融操作，可根据术中或者术后实时超声造影、腹部增强CT/MRI等影像学手段评价；(2)技术疗效，指术后指定时间点（末次消融后实时、7d或者30d）超声造影、腹部增强CT/MRI等影像学检查明确肝脏肿瘤完全消融；(3)并发症情况；(4)治疗后结局：包括全身疗效（肿瘤、疼痛症状缓解情况等）、局部疗效（影像学评价）、肿瘤标志物改变、生存质量、总体生存期、疾病进展时间（或无进展生存期）等。

增强CT/MRI是评估射频消融局部疗效的标准影像学检查手段，超声造影检查也可用来评估消融范围及监测术后复发。超声造影术中可及时发现未残余肝癌病灶，并进行相应的治疗，减少肿瘤复发的概率。同时，超声造影可精确定位射频消融术后肿瘤坏死范围及残存肿瘤，进一步可评估肝癌病灶的微循环情况[13]，有利于制订相应的补充治疗手段。参照2010年修改后实体瘤疗效评价标准标准，对活性肿瘤的概念进行了定义，即增强CT/MRI动脉期表现为强化的肿瘤组织，典型影像学表现为散在、偏心、结节状不规则强化团块影。基于活性肿瘤的概念，将射频消融疗效分为以下4种情况：(1)完全消融：术后第一次影像学检查结果为肝脏肿瘤消融区无活性肿瘤成分且消融边缘充分（0.5～1.0cm），消融区周边区域伴或不伴同心、匀称、光滑的环形强化带；(2)部分消融/肿瘤残余：术后第一次影像学检查结果提示肿瘤消融区仍存在活性肿瘤；(3)局部肿瘤进展：原先判断定为完全消融的消融区内在之后任何一次影像学随访中出现活性肿瘤；(4)新发肿瘤：术后任何一次影像学随访提示原消融区以外的肝实质内出现活性肿瘤。

4肝脏射频消融与分子生物学相关性研究

射频消融可显著减少肝癌患者手术创伤、改善患者预后、提高患者生活质量，减少严重肝功能不全等严重并发症的发生率。但射频消融技术在其应用中也存在很多问题，其中最应引起关注的是肿瘤残留、复发的问题。肝癌射频消融术后可引起残留肝癌细胞表型发生恶性转化，侵袭和转移能力明显增加，进一步增加了复发风险[14]。

肝癌射频消融不足可导致射频消融术后残癌的发生，促进肿瘤干性标志物的表达，促进肿瘤干细胞的生成，进一步可导致残癌复发。射频消融不完全同时可使残余肝癌细胞发生上皮间质转化，促进复发[15,16]。相关研究表明，肿瘤免疫抑制及血管生成均可促进肿瘤细胞发生上皮间质转化。LncRNAFUNDC2P4在射频消融术后肝癌组织中表达明显降低，明显抑制肝癌细胞增殖、迁移、侵袭能力[17]。而射频消融联合索拉非尼治疗，可通过抑制HIF-1α/VEGFA信号通路从而减少血管生成和逆转射频消融不足导致的上皮间质转化[18]。GAS6-AS2/miR-3619-5p/ARL2调控轴在射频消融不足肝癌的复发及进展中发挥重要作用，并作为潜在治疗靶点。

自噬在肝癌不完全射频消融残癌进展中发挥重要作用，自噬和CD133可形成正反馈环路从而进一步促进残癌进展，射频消融不足可诱导的自噬过程，并通过HIF-1α/BNIP3信号通路促进残余肝癌进展[19,20]。射频消融治疗肝癌细胞HepG2裸鼠移植瘤模型环状RNA表达谱变化。测序结果发现差异表达环状RNA8693个，其中异常高表达环状RNA4781个，下调的环状RNA391个。其中hsa-circRNA-100168在裸鼠肝癌移植瘤模型射频消融不全后呈现明显过表达，提示hsa-circRNA-100168在肝癌射频消融不全残余癌复发中可能发挥重要作用。

射频消融因其临床效果确切、创伤小、费用低廉和可重复操作的优势使其在肝癌的综合治疗中占据越来越重要的地位。目前，射频消融治疗早期肝癌已经得到了很多证据的支持，国内外的肝癌诊疗指南也将其作为早期肝癌的一线治疗方式推荐应用。射频消融治疗联合经导管动脉化疗栓塞术、手术切除、肝移植、免疫治疗等方法序贯应用，可进一步提高肝癌患者的综合治疗效果。尽管射频消融治疗早期肝癌的临床效果已经得到确认，但肝癌射频消融术后存在消融不足，复发率比手术切除高。深入研究和探讨肝癌射频消融术后复发的分子生物学机制对降低射频消融术后复发率，提高肝癌射频消融治疗的总体效果具有重要的临床指导意义。

参考文献：

[1]王儒阳,吴思嘉,佟静.重视原发性肝癌的早期监测[J].中国临床医生杂志,2019,47(12):1394-1397.

[4]国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟专家委员会,中国医师协会介入医师分会消融治疗专家工作指导委员会,北京医师协会介入医师分会.影像引导肝脏肿瘤热消融治疗技术临床规范化应用专家共识[J].中华医学杂志,2017,97(31):2420-2424.

[6]中国抗癌协会肝癌专业委员会,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治的专家共识[J].中华肝脏病杂志,2009,17(6):403-410.

[7]中华医学会放射学分会介入学组.经皮肝脏肿瘤射频消融治疗操作规范专家共识[J].中华放射学杂志,2012,46(7):581-585.

俞巍,张洪义,王鹏辉.射频消融治疗肝癌的研究进展[J].中国临床医生杂志,2021,49(04):385-387.