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肝内胆管癌治疗研究进展

2021-09-02 345 上传者：管理员

摘要：肝内胆管癌(ICC)起源于肝内胆管上皮细胞,仅次于肝细胞癌的发病率,在肝脏恶性肿瘤中居于第二位。根治性切除仍然是可能治愈的唯一办法,部分早期发现的患者可以行根治性切除,但因ICC恶性程度高,侵袭转移能力强,发病早期症状不明显,大部分患者发现时已处于疾病晚期,从而失去了根治性手术的机会。针对无法手术的患者,可以使用辅助治疗、肝移植、消融治疗以及靶向免疫治疗等延长患者的生存时间,所以根治性切除和姑息性治疗对肝内胆管癌的治疗均有至关重要的意义。

关键词：
根治性切除
治疗
肝内胆管癌
肝癌
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胆管癌包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌，其中肝内胆管癌是一种原发性肝癌，发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%～15%[1],近几十年来，ICC的发病率在全球各地区呈现明显的上升趋势[2]。肝内胆管癌是原发性肝癌中恶性程度较高，治疗比较困难，预后比较差的一种类型。目前，用于肝内胆管癌的治疗方式包括根治性手术切除术、辅助放化疗、肝移植、消融治疗以及靶向免疫治疗。

1、肝切除术术前评估

早期肝内胆管癌的有效治疗方法是肝切除术[3],术前需要准确的去评估肝切除术的有效性和安全性。有效性评估要以R0切除和剩余的肝体积有足够的功能为原则[4],当肿瘤已经出现远处转移，周围组织及器官的侵犯，门静脉、肝动静脉主干的侵犯以及广泛淋巴结的转移，则无法行根治性手术切除[5]。目前，针对肝内多发肿瘤，或者肿瘤体积比较大的病人行肝切除术的评估标准仍缺乏证据[6]。有研究显示，肿瘤的直径≥7cm或者肿瘤数目≥2个的肝内胆管癌病人可以耐受手术，患者术后5年的总体生存率为18.7%[7]。术前影像学检查显示有肝门部区域淋巴结转移的患者，在术中进行淋巴结清扫，可有比较好的预后效果[8]。有研究显示，安全性评估主要包括准确了解肿瘤与大血管、主要胆管以及与周围脏器的解剖关系，是否存在肝叶萎缩，肝功能能否在术后有效代偿等。对于肝脏代偿功能的评估方法主要包括肝功能检查，评估Child-Pugh分级，是否有活动性肝炎，血清HBV-DNA水平，ICGR15检查，肝切除术后肝脏剩余的体积和质量的评估。最近有学者提出，功能性剩余肝脏体积对预测术后肝衰竭的效果更好[9]。对于没有肝脏基础疾病的患者，想要维持肝切除术后的肝脏的代偿功能，剩余的肝脏体积至少要>20%,但对于有肝脏基础疾病或肝损害者应保留更多的肝实质，以减少术后发生肝衰竭的风险。

2、根治性外科治疗

根治性肝切除术是早期肝内胆管癌病人获得长期生存的有效治疗手段，但是肿瘤的分期、肝脏的代偿功能以及手术操作者的技术和经验等因素均会影响到R0切除的效果。有文献报道[10],将肝内胆管癌的R0切除定义为：在影像学检查和术中探查时发现的所有肿瘤结节都要完整切除，经组织病理学检查确认切除边缘为阴性，合并切除肝外直接侵犯器官或者组织后切缘也为阴性，排除肝外远处转移和大血管的侵犯，而对于淋巴结的状态是否定义为R0切除的因素目前尚未有研究报道。

对于肝内胆管癌外科治疗中，目前分为解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术，对于这两种术式的治疗效果还存在争议。对于行根治性切除的患者，有研究结果显示，解剖性肝切除术的预后并不优于非解剖性肝切除术[11]。有研究显示，治疗ⅠA期或Ⅲ期的病人，这两种手术方式有大致相同的预后情况；但治疗ⅠB期和Ⅱ期并且不伴有血管侵犯的病人，解剖性肝切除术要优于非解剖性肝切除术的疗效[12]。侵犯大血管这种情况在肝内胆管癌患者中较为常见。有研究显示，大约有11.8%的病人需要进行肝切除术联合门静脉或者下腔静脉切除术和修复重建术，但是这种联合手术并没有增加围术期的病死率，术后的远期生存情况与没有血管侵犯的病人基本没有区别[13]。上述研究结果说明，对于肝内胆管癌的患者，侵犯大血管并不是行肝切除术的手术禁忌症，患者在术前经过充分的评估后，只要患者能耐受手术，即可考虑行肝切除术联合血管切除术和重建术。

肝内胆管癌的患者在进行肝切除术时，对于是否同时常规进行淋巴结的清扫具有不同的观点。现有研究结果显示，术中进行淋巴结清扫的比例差异较大[14]。有研究结果显示，肝内胆管癌合并肝硬化的患者在手术时进行淋巴结的清扫后，患者发生并发症的几率明显升高[15]。也有研究结果显示，在术中进行淋巴结的清扫可以在术后减少肿瘤复发的几率[16]。因为肝内胆管癌的患者在术前以及术中经常被误诊为肝癌或者其他的肝脏肿瘤，就会导致大多数的手术探查中发现淋巴结正常从而不进行淋巴结的清扫。为了确诊肝内胆管癌和清楚淋巴结是否被侵犯，可以在术中做肿瘤组织和淋巴组织的快速冷冻切片组织病理学检查。

3、辅助治疗

肝内胆管癌行根治性切除术后5年复发率高达40%～80%[17]。鉴于高复发率，即使是行R0切除术，也推荐进行辅助化疗[18]。尽管肝内胆管癌的辅助治疗备受关注，但由于目前的研究结果主要基于少量Ⅲ期临床试验数据，因此，目前十分缺乏肝内胆管癌辅助治疗的大样本临床试验结果[19]。

新辅助治疗对肝内胆管癌预后是否有益的前瞻性研究尚未证实，世界各地使用新辅助疗法的数据也比较少。一项回顾性研究结果显示，新辅助化疗可以控制隐匿性转移，降低复发风险[20]。但也有研究结果显示，与仅进行手术切除的患者比较，新辅助化疗有延长生存时间的趋势，但最终的结果并没有大的差异[21]。根据NCCN指南和CSCO指南，一线标准化疗方案首选为吉西他滨联合顺铂(GP)或吉西他滨联合替吉奥(GS)[22],二线治疗推荐FOLFOX作为标准方案。有癌症中心研究结果显示，对于无法切除的肝内胆管癌的患者，在经过肝动脉灌注氟尿苷联合全身化疗之后，有极少部分患者可以获得肿瘤降期并接受R0切除[23]。Katherine等[18]研究表明，在II期和III期患者中使用新辅助疗法对提高肝内胆管癌患者的生存率可能有重要作用。然而也有研究结果显示，辅助化疗并不降低肿瘤的复发率和延长患者的生存时间[24]。

经动脉化学栓塞术(TACE)也被用于肝内胆管癌术后辅助治疗，TACE是不可手术切除肝内胆管癌患者的一线治疗选择之一，但是其治疗效果并不好[25]。对于TACE治疗效果差的患者可选择化疗、立体定向放射治疗、热消融治疗、靶向治疗等其他治疗方案[26]。对于肝内胆管癌术后复发的患者，可以进行TACE、TARE、肝动脉灌注等治疗[27]。

4、肝移植

由于目前对行肝移植术去治疗肝内胆管癌持有不同的意见，并且缺乏相应的手术适应证，因此，肝内胆管癌的常规治疗方法不包括肝移植[19]。有研究者认为，行肝移植后预后良好是分化较好的肝内胆管癌；而肝移植术后复发率比较高、远期预后比较差的是中分化或者低分化的肝内胆管癌[28]。目前肝内胆管癌的患者行肝移植术的价值还需要大量的研究去证实。

5、消融治疗

对于初发或者复发的肝内胆管癌的患者，可应用经皮射频消融(RFA)和经皮微波消融术治疗。目前，大多数研究结果显示，在进行消融治疗后，局部肿瘤的进展率相对较高[19]。Giorgio等[29]研究结果显示，消融治疗与其他非手术治疗相比较可能更具有生存优势。Kolarich等[30]研究结果显示，接受经皮RFA治疗者的生存时间为2.1年，较其他未接受局部治疗者的生存时间0.7年显著延长，但对于更晚期的肝内胆管癌患者，即使行经皮射频消融，术后也并没有生存获益。但是初次发病的肝内胆管癌的患者由于没有组织病理学的诊断，且无法进行淋巴结的清扫，在进行消融治疗后，会对肝内胆管癌的根治性产生影响。对于肿瘤长径>5cm或者靠近血管、胆道和肝包膜的肿瘤，在进行治疗时，会因为消融治疗的技术原因导致治疗效果变差。

6、靶向和免疫治疗

近年来，肝内胆管癌的靶向和免疫治疗成为研究热点。成纤维细胞生长因子受体(FGFR2)编码基因是ICC最常见的基因突变之一[31]。近期针对FGFR2受体抑制剂的研究获得重要进展。在一项ICC临床试验研究中，FGFR酪氨酸激酶抑制剂达到了14.8%的有效率以及75.4%的疾病控制率，展示了该靶点强有力的治疗前景[32]。FGFR2抑制剂Pemigatinib因为对晚期化疗失败的胆管癌患者的治疗缓解率为35.5%,疾病控制率为82%,从而成为被美国食品药品监督管理局批准用于治疗胆管癌的首个靶向药物[33]。在Forkhead蛋白质家族的亚家族中，低表达的FOXA1和高表达的FOXA3与ICC细胞的侵袭能力、肿瘤的恶性行为及不良预后相关，Forkhead蛋白质家族的部分成员是ICC患者的可靠预后指标之一，有望成为该病的治疗靶点[34]。肿瘤驱动基因KDM5C具有抑癌的作用。发现其在ICC肿瘤组织中表达下调，低表达和预后不良相关。KDM5C过表达会抑制细胞增殖、侵袭和脂肪酸代谢等关键信号通路，故该基因是一种ICC恶性行为相关的靶基因[35]。安罗替尼(Anlotinib)是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已发现在多种实体瘤中具有良好的抗肿瘤作用。有研究发现，安罗替尼靶向血管表皮生长因子2通过抑制其磷酸化水平，进而使PIK3/AKT信号通路失活，具有良好的抗ICC活性[36]。程序性死亡受体1(PD-1)是一种具有抗肿瘤作用的免疫检查点抑制剂，对胆管癌病人有较好和较持久的疗效[37]。总之，靶向和免疫治疗已成为目前肝内胆管癌新辅助和转化治疗的新希望。

综上所述，肝内胆管癌是恶性程度较高，治疗较困难，预后较差的一种类型。目前，仅肝切除术对可切除肝内胆管癌病人具有明确延长生存时间作用。肝内胆管癌的治疗方法也会随着技术手段的创新与突破逐渐体现出个体化与选择性。有些仍有争议的细节，还需要大量依据以进一步研究。无论哪种治疗方法均是为了提高患者的生活质量，延长生存期，在不同的情况下要采取不同方法来达到最佳治疗效果。

参考文献：

[5]杨扬,周家华.肝内胆管细胞癌微创治疗现状及进展[J].中国肿瘤外科杂志,2021,13(1):1-4.

文章来源：宋双龙,王石.肝内胆管癌治疗研究进展[J].内蒙古医学杂志,2021,53(08):942-944+947.