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TACE术后联合斑蝥酸钠维生素B6治疗肝癌患者近期疗效研究
摘要：目的 探讨肝动脉灌注化疗栓塞(TACE)术后联合斑蝥酸钠维生素B6治疗原发性肝癌(PLC)患者的近期疗效。方法 2019年1月～2022年1月我院收治的84例PLC患者，对照组42例接受TACE治疗，另42例观察组接受TACE术后联合斑蝥酸钠维生素B6静脉滴注治疗，术后随访1年。采用化学荧光法检测血清甲胎蛋白(AFP)水平，采用化学发光免疫分析法检测血清糖类抗原125(CA125)水平，采用直接化学发光法检测血清糖类抗原199(CA199)水平，采用酶法检测血清同型半胱氨酸(Hcy)水平，采用硝酸盐还原法检测血清一氧化氮(NO)水平，采用增强化学发光免疫分析法检测血清内皮素(ET-1)水平。结果 观察组完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率和疾病进展率分别为7.1%、42.9%、38.1%和4.8%,而对照组则分别为7.1%、40.5%、19.1%和26.2%,其中观察组疾病稳定率显著高于对照组(P<0.05);治疗后，观察组血清AFP、CA125和CA199水平分别为(540.4±87.1)μg/L、(28.1±9.1)kU/L和(18.0±4.8)kU/L,显著低于对照组【分别为(831.2±94.8)μg/L、(36.0±10.4)kU/L和(24.1±4.6)kU/L,P<0.05】;观察组血清Hcy和ET-1水平分别为(14.1±3.6)μmol/L和(66.1±10.3)ng/L,显著低于对照组【分别为(18.4±4.3)μmol/L和(80.2±12.1)ng/L,P<0.05】;观察组胃肠道反应发生率为16.7%,显著低于对照组的40.5%(P<0.05);两组1 a生存率无显著性差异(84.2%对76.9%,P>0.05)。结论 在TACE术后应用斑蝥酸钠维生素B6静脉滴注可以减轻胃肠道反应，并可能改善内皮细胞功能。
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原发性肝癌(PLC)在我国发病率较高，起病隐匿，恶性程度高，大多数患者在确诊时已是病情中晚期，无法接受外科手术彻底根治肿瘤[1,2]。肝动脉灌注化疗栓塞(transcatheter chemoembolization, TACE)术具有操作简单、创伤小、可重复的优势，越来越广泛地应用于治疗中晚期PLC患者，并取得了较好的治疗效果。对于不能接受手术切除治疗的患者而言，TACE术可在一定程度上延长生存期[3,4],但术后容易引起恶心、呕吐、白细胞降低、肝功能损伤等不良反应[5]。斑蝥酸钠维生素B6为新型抗肿瘤药物，在肺癌和肝癌等多种肿瘤的治疗方面均有应用[6,7]。本研究旨在探讨TACE术后联合斑蝥酸钠维生素B6治疗PLC患者的效果，现报道如下。
1、资料与方法
1.1 病例来源
2019年1月～2022年1月我院收治的PLC患者84例，男性67例，女性17例；年龄为45～71岁，平均年龄为(57.5±8.5)岁。符合《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》[8]的诊断标准，且经影像学检查诊断。排除标准：预计生存期少于3个月；卡氏评分<60分；术前接受过放化疗或介入治疗等；急性感染；无法耐受介入手术治疗；存在消化道出血；有所用药物过敏史；严重的心肺肾功能损害；存在肝性脑病或有精神障碍。采用随机数字表法将患者分为观察组42例，采用斑蝥酸钠维生素B6联合TACE治疗，和对照组42例，采用TACE治疗，两组基线资料比较无显著性差异(P>0.05)。患者及其家属签署知情同意书，本研究获得我院医学伦理委员会批准。
1.2 治疗方法
在对照组，行TACE术治疗，将导管经股动脉穿刺插至肝动脉，经数字减影血管造影明确肝脏病变情况。取奥沙利铂(江苏德源药业，国药准字H20040817)80～100 mg, 表阿霉素(浙江海正药业，国药准字H20183145)10～20 mg, 5-氟尿嘧啶(海南卓泰制药有限公司，国药准字H20051626)0.5～1.0 g, 与碘化油混合，经导管注入至肿瘤供血动脉，视情予以栓塞治疗；观察组患者在TACE治疗的次日，给予斑蝥酸钠维生素B6注射液(贵州益佰制药有限公司，国药准字H220704)30 ml, 溶于5%葡萄糖溶液250 ml中静脉滴注，1次/d, 治疗3w。
1.3 疗效评估
完全缓解：病灶全部消失；部分缓解：病灶最大直径减少≥30 %;疾病稳定：病灶最大直径减少<30 %或增加<20 %;疾病进展：病灶最大直径增加≥20 %或出现新病灶[9]。
1.4 血清检测
采用化学荧光法检测血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平[赫澎(上海)生物科技有限公司];采用化学发光免疫分析法检测血清糖类抗原125(carbohydrateantigen 125,CA125)水平(北京北方生物技术研究所有限公司);采用直接化学发光法检测血清糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)水平(北京健安生物科技有限公司);采用酶法检测血清同型半胱氨酸(homocysterine, Hcy)水平(青岛贝美生物技术有限公司);采用硝酸盐还原法检测血清一氧化氮(nitric oxide, NO)水平(上海烜雅生物科技有限公司);采用增强化学发光免疫分析法检测血清内皮素(endothelin-1,ET-1)水平(北京泰格科信生物科技有限公司)。
1.5 统计学方法
应用SPSS 26.0软件进行统计学分析，应用Shapiro-Wilk进行正态性检验，对符合正态分布的计量资料以表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用x2检验；应用Kaplan-Meier曲线和Log Rank检验分析患者1 a生存率差异。P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1 两组近期疗效比较
在治疗后3个月经影像学检查，观察组疾病稳定率显著高于对照组(P<0.05,表1,图1)。
表1 两组近期疗效(%)比较
2.2 两组血清肿瘤标志物水平比较
治疗后，观察组血清AFP、CA125和CA199水平显著低于对照组(P<0.05,表2)。
2.3 两组血清指标变化比较
治疗后，观察组血清Hcy和ET-1水平显著低于对照组(P<0.05,表3)。
2.4 两组不良反应发生率比较
治疗后观察组胃肠道反应发生率显著低于对照组(P<0.05,表4)。
2.5 两组1a生存率比较
治疗后随访1年，观察组失访4例，对照组失访3例；在随访1年末，观察组生存32例(84.2%),对照组生存30例(76.9%),经Kaplan-Meier生存分析显示两组生存率差异无统计学意义(Log Rank=1.827,P=0.176,图2)。
图1 PLC患者腹部CT表现
表2 两组血清肿瘤标志物水平
与对照组比,(1)P<0.05
表3 两组血清指标水平
表4 两组不良反应发生率(%)比较
图2 两组1a生存曲线
3、讨论
斑蝥酸钠维生素B6是近年来新研制的动物性抗肿瘤药物，其主要成分为斑蝥酸钠和维生素B6[9,10]。斑蝥酸由斑蝥提取而来。斑蝥在《神农本草经》中曾有记载，其功效主要为破血逐瘀、消结散癥、攻毒蚀疮，其有效成分斑蝥素具有毒性，通过“以毒攻毒”可以治疗多种癌症[11,12]。斑蝥酸钠是斑蝥素的半合成衍生物，具有分子量小的特点，易于进入细胞并产生细胞毒作用，其抗肿瘤作用较斑蝥素更强，且抗癌谱更广[13]。
本研究结果显示，治疗后观察组血清AFP、CA125和CA199水平显著低于对照组，可能与斑蝥酸钠维生素B6的作用有关。斑蝥素是斑蝥酸钠维生素B6的主要抗癌活性成分，研究显示其在多种癌细胞中均可产生抑制作用，主要通过以下途径发挥抗肿瘤作用：①使肿瘤细胞环磷酸腺苷磷酸二酯酶活性下降，而使过氧化氢酶活力上升，从而调节细胞能量代谢水平；②对肿瘤细胞的蛋白质代谢和核酸合成有较强的抑制效果，可以阻碍核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)和脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)合成，并抑制癌细胞增殖和分化，同时不会对正常细胞产生较大的影响，其抗肿瘤作用具有相对特异性；③抑制癌细胞RNA和DNA的合成及前体渗入，改变癌细胞形态和功能，直接杀死癌细胞[14,15]。有学者在动物研究中也发现[16],斑蝥酸钠可以抑制小鼠肝癌细胞荷瘤，杀伤体外小鼠肝癌细胞，还能诱导细胞凋亡，调节细胞免疫；大剂量斑蝥酸钠维生素B6对于小鼠肝癌细胞实体瘤及腹水瘤小鼠的生存时间有一定的延长效果，同时未对小鼠的肝肾功能等造成不良反应。因此，TACE术后应用斑蝥酸钠维生素B6可以有效提高治疗效果，改善患者预后。
血管活性物质NO和ET-1参与血管收缩、舒张及内皮细胞增殖分化等多个过程，对肿瘤新生血管具有调节作用，与肿瘤的生长转移密切相关[17,18]。有研究显示[19],Hcy可导致NO和ET-1分泌异常，进而引起血管张力调节障碍，损伤血管内皮功能。维生素B6在Hcy分解过程中具有一定的辅助作用，缺少维生素B6会降低相关酶的活性，使Hcy水平上升，影响血管运动调节，损伤血管基质及血管内皮细胞，并对血管内皮造成持续性损害[20]。斑蝥酸钠维生素B6中含有维生素B6,补充维生素B6可以有效降低NO、ET-1和Hcy水平，控制血管张力，减轻对血管内皮的毒性作用，从而改善血管内皮功能障碍。因此，治疗后观察组血清Hcy和ET-1水平显著低于对照组。
本研究显示，在TACE术后给予斑蝥酸钠维生素B6连续静脉滴注能缓解由TACE带来的胃肠道反应，其作用机制还需要探讨[21],维生素B6可以减轻恶心、呕吐等胃肠道反应[22]。
参考文献:
[7]蒋峰,孙晓虹,高艺文,等.斑蝥酸钠维生素B6注射液联合不同化疗药物对晚期肝癌患者RBM38､SPATS2及预后的影响.中西医结合肝病杂志,2023,33(3):237-241.
[8]中国抗癌协会肝癌专业委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组,中国抗癌协会病理专业委员会,等.原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版).中华肝脏病杂志,2015,23(5):321-327.
[16]裴颖,黄峰,殷宏振,等.去甲斑蝥酸钠对肝癌异位移植瘤小鼠肠道微生态的影响初探.实用肝脏病杂志,2019,22(4):486-489.
[17]闫书鸣,王建国,李泽信,等.门冬氨酸鸟氨酸治疗肝癌切除术患者对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用研究.实用肝脏病杂志,2018,21(6):932-935.
基金资助:江苏省卫生健康委科研项目(编号:M2021096);
文章来源:杨帆,杨军,濮忠健等.TACE术后联合斑蝥酸钠维生素B6治疗原发性肝癌患者近期疗效研究[J].实用肝脏病杂志,2024,27(02):263-266.
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肝癌属于消化道类恶性肿瘤，根据其发病类型分为原发性及继发性，我国是肝癌发病大国，我国肝癌发病率占世界肝癌发病率的半数[1],是临床高发性恶性肿瘤。并且由于早期肝癌无特异性临床症状，当癌症发展至中晚期才表现出明显症状，大多数肝癌患者确诊时病程已十分严重，基本无法采取手术治疗且癌细胞转移能力较强，进一步导致该病的致死率极高[2,3],是治愈难度较高的一种癌症。
2024-04-27
程序性死亡配体-1(PD-L1)是一种重要的免疫检查点蛋白，它与T细胞上的程序性死亡受体-1(PD-1)接触后会激活共同抑制信号，从而抑制效应T细胞[3]。PD-1/PD-L1轴的生理作用是维持外周耐受与自身免疫之间的平衡，但癌细胞会劫持这一过程，以逃避宿主免疫监视[4]。癌细胞通过表达PD-L1与T细胞上的PD-1相互作用，诱导免疫抑制，从而使肿瘤细胞能在机体内避免T细胞的杀伤[5]。
2024-04-26
原发性肝癌主要由肝细胞癌（75%～85%）和肝内胆管细胞癌（10%～15%）组成，在全球常见癌症中位列第六且为全球癌症死亡的第三大原因，2020年约有90.6万新发病例和83万死亡病例，且最高的发病率往往出现在发展中国家[1]。肝癌的危险因素主要包括HBV或HCV感染、食用黄曲霉毒素污染的食物、大量饮酒、吸烟、超重和糖尿病[2]，在许多地区虽然HBV和HCV的流行率已得到控制，但代谢性因素造成的肝癌相关负担将变得越来越严重[3,4]。
2024-04-24
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一[1,2]。寻找能改进筛查、诊断和治疗策略的可靠生物标志物，对于改善HCC患者的预后至关重要。DNA损伤是肿瘤进展的一个重要因素，不适当的DNA修复可导致细胞恶性转化[3,4]。瓣状核酸内切酶1(flap endonuclease 1,FEN1）是一种结构特异性多功能酶，在DNA复制和修复中发挥着关键作用，且与癌症的发展有关[5,6,7,8]。
2024-04-22
MDSCs是一类未成熟、异质性的细胞群，包括髓系前体细胞、不成熟的粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cell,DC）等[1]。当机体患有肿瘤时，MDSCs可以积聚在荷瘤动物的骨髓、脾脏、肿瘤组织、外周血中以及肿瘤患者的外周血和肿瘤组织中[2,3,4]。近年来，人们发现肝脏也是MDSCs扩增和归巢的器官，并且只要小鼠处于荷瘤状态，即使肝脏没有肿瘤存在，肝脏MDSCs数量仍会增多[2,3]。
2024-04-22
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，是全球癌症相关死亡的第四大原因[1]。据估计，2018年约有841 000例HCC新发病例，导致782 000人死亡[2]。HCC较高的发生率和死亡率给医疗系统和患者及其家庭带来了沉重的社会经济负担，成为重大的社会健康问题。
2024-04-22
过去认为伪基因是无功能的基因组化石，随着生物信息学发展，近年发现伪基因广泛参与细胞分化、炎症和凋亡等重要生命活动[1]。研究发现伪基因在乳腺癌、卵巢癌、肝癌等多种肿瘤发生发展中起重要作用，尤其在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移中扮演重要角色[2,3,4]。HCC在全球范围内严重威胁人类健康，预后差，尚无有效治疗方法。
2024-04-22
肝癌是世界上癌症相关发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，尽管目前有许多化疗方法可用于肝癌的治疗，但其在发挥抗肿瘤作用同时会对机体产生一定的毒性作用[1]。迷迭香酸是一种天然多酚类化合物，是迷迭香、肿节风等中药的有效活性成分，具有抗炎、抗氧化、调节免疫等多种药理学活性[2]。
2024-04-18
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是原发性肝癌的主要类型，约占所有病例的90%，其发病率呈上升趋势[1]。近年来，虽然HCC治疗方面的研究取得了重大进展，但其预后仍然不乐观。肝切除术和肝移植被认为是HCC患者获得长期生存的重要手段，但只有10%的患者符合切除条件。
2024-04-14
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是临床常见的恶性肿瘤，多数HCC发现时已经进入中晚期，丧失了手术的机会[1,2]。门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)指HCC发生门脉血管浸润，在HCC患者中其发生率约44%～62.2%[3]。巴塞罗那指南中，PVTT的主要推荐是靶向治疗，但肝切除术和经动脉化疗栓塞化疗术(transarterial chemoembolization, TACE)仍是重要的治疗方案[4,5]。
2024-04-09
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期刊名称：肝癌电子杂志
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主管单位：国家卫生和计划生育委员会
主办单位：人民卫生出版社
出版地方：北京
专业分类：医学
国际刊号：2095-7815
国内刊号：11-9351/R
创刊时间：2014年
发行周期：季刊
期刊开本：16开
见刊时间：10-12个月
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2024-03-12
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