中国老龄化的程度不断加深，慢性病发生率随之上升。其中，绝经后骨质疏松症(PMOP)尤其令人关注。它导致老年女性的骨折发生率增加，极大地威胁了老年女性的身心健康[1]。目前，治疗PMOP主要包括抑制骨量丢失、促进骨形成两大类。地舒单抗属抗骨吸收药物，主要是通过抑制OPG-RANKL-RANK(骨保护素(osteoprotegerin, OPG)、核因子-κb受体活化因子配体(receptor activator of NF-κb ligand, RANKL)、核因子-κb受体活化因子(receptor activator of NF-κb, RANK)信号通路抑制破骨细胞活性及数量，从而减缓骨量丢失[2]。同样，中医药在治疗PMOP起着重要作用。近年来，中医外治法包括穴位敷贴、中药熏蒸等辅助治疗PMOP逐渐被人重视，且颇有疗效[3]。穴位压力刺激贴是史晓林教授在中医理论指导下，针对绝经后骨质疏松症的疾病特点，通过辩证选药及选穴制作的一种新型中医外治法。并由哈尔滨圣源有限公司制成的一种新型中医外治产品(标准号为Q/HSY 0052—2022),目前在小范围内使用效果显著，但缺乏临床随机对照试验证实其疗效及机理。因此，本研究设计此临床试验以求证实穴位压力刺激贴辅助治疗PMOP的疗效。

1、材料和方法

选取2021年1月至2021年12月在我院(浙中医大二院)门诊及住院患者中，55～85岁患者250例，双能X线筛查其骨密度。参照《绝经后骨质疏松症(骨痿)中医药诊疗指南(2019年版)》[4]中诊断标准并严格按照纳排标准纳入病例。最后纳入110例患者参与本试验，随机数表法分为对照组及试验组各55例。基础数据[年龄、绝经年限、身高、体重、体重指数(BMI)]差异均无统计学意义(P>0.05,见表 1)。本研究通过浙江中医药大学附属第二医院伦理委员会伦理审核，伦理批号为浙中医大二院伦审2021研第051号-01。

1.1 诊断标准

《绝经后骨质疏松症(骨痿)中医药诊疗指南(2019年版)》[4]及《中国定量CT(QCT)骨质疏松症诊断指南(2018)》[5]中QCT诊断标准，腰椎QCT骨密度低于80 mg/cm3诊断为骨质疏松， 介于80～120 mg/cm3诊断为低骨量，大于120 mg/cm3为骨密度正常。

1.2 纳入标准

①通过骨密度检查，根据DXA测得的腰椎骨密度(BMD)测定，腰椎80 mg/cm3。②年龄大于50岁小于等于70岁的绝经女性患者。③自愿作为受试对象，并能保证完成疗程，签署知情同意书者。

1.3 排除标准

①有糖尿病、甲状腺或甲状旁腺功能改变，骨软化症、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、骨肿瘤、Paget 病、成骨不全等严重影响骨代谢的疾病。②半年内曾使用过激素、降钙素或其他影响骨代谢的药物者。③患有严重心脑血管疾病或肝肾功能衰竭患者。④其他能引起继发性骨质疏松的疾病和因素。⑤有严重皮肤过敏史患者，或皮肤敏感患者。

1.4 剔出标准

①受试者选择违反了纳入/排除病例标准。②受试者依从性差(<80 %,>120 %)。③受试者在观察期间接受其他类似治疗。④受试者因发生严重不良事件而不宜再进行临床试验者。

1.5 脱落与中止试验标准

①出现病情恶化或可能发生或已经发生严重不良事件者，根据医生判断应该停止临床研究者，即中止该病例临床研究。加重病情则作无效病例处理。②在研究过程中，受试者发生某些合并症、并发症或特殊生理变化，可能不适宜继续参与研究者，根据医生判断应该停止临床研究者。③受试者在临床研究过程中依从性差，擅自更改试验实施方案或不愿意继续进行临床研究，向主管医生提出退出临床研究的要求，该病例可以退出临床研究。

1.6 样本量计算

根据临床小样本观察，穴位压力刺激贴联合地舒单抗组与单用地舒单抗治疗6个月后QCT骨密度分别为59.69± 6.93 mg/cm3、62.51± 7.21 mg/cm3,采用 PASS11 估算样本量，设定α =0.05,power=90 %,估算样本量为91。考虑失访率为 20 %,则需共纳入110例。

1.7 穴位压力刺激贴制作及使用方法

1.7.1 穴位压力刺激贴组成：

由不锈钢球状体及特定中药浸泡后的医用海绵，医用胶布制成，由哈尔滨圣源有限公司提供，标准号为Q/HSY 0052—2022。见图1。

图1穴位压力刺激贴示意图

1.7.2 贴敷穴位：

脾俞、肾俞、涌泉、神阙、关元以及局部阿是穴。

1.8 干预措施

试验组：地舒单抗60 mg 6月1次(安进公司提供)+钙尔奇D片剂每日1次，一次600 mg (由惠氏制药有限公司提供)+阿法骨化醇胶囊每日2次，每次0.25 μg(昆明贝克诺顿制药有限公司提供)+穴位压力刺激贴(哈尔滨圣源有限公司提供)隔日1次，贴敷2个月为一个疗程，一个疗程结束后，休息1个月再进行下一个疗程，治疗周期共2个疗程。

对照组：地舒单抗60 mg 6月1次(安进公司提供)+钙尔奇D片剂每日1次，一次600 mg (由惠氏制药有限公司提供)+阿法骨化醇胶囊每日2次，每次0.25 μg(昆明贝克诺顿制药有限公司提供),治疗时间为6个月。

1.9 观察项目及疗效评定方法

分别于治疗前及6个月测量患者腰椎qCT BMD、骨代谢指标，包括PINP和β-CTX、腰背VAS评分以及中医症状评分。

1.9.1 腰椎骨密度测定：

采用浙江中医药大学附属第二医院骨密度室法国MINDWAYS CT(编号：13002)测量并将数据上传到Midway QCT,由专业人员进行仪器操作分析，测量L1～L4每个椎体的骨密度值，然后取4个椎体T值的平均值。

1.9.2 血清PINP和β-CTX的测定：

在试验前、治疗第6个月进行检测，清晨6:00～8:00空腹状态下抽取前臂静脉血5 mL,离心后取血清送至浙江迪安诊断技术股份有限公司统一测定PINP及β-CTX水平。

1.9.3 腰背疼痛：

采用疼痛视觉模拟评分(VAS疼痛评分)由受试者在研究者指导下自行评定：疼痛消失为正常计0分；1～3 度为轻度计1分；4～6 度为中度，计2分；7～9 度为重度，计3分。

1.9.4 中医症状评分：

参考国家食品药品监督管理总局2015年发布的《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》评分标准[6]进行评分。

1.10 统计学处理

首先将110例受试者所有基本信息，包括患者的年龄、患绝经后骨质疏松病史年限、身高、体重、BMI以及治疗前、治疗后6个月骨密度测试结果、PINP和β-CTX水平、腰背疼痛VAS评分以及中医症状评分录入Excel电子表格建立数据库；然后全部数据处理采用 SPSS 25.0软件进行统计学处理，F检验行方差齐性检验后，计量资料两样本均数之间的比较用t检验，以均数±标准差

表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验方法，均以P<0.05为差异显著的标准。相对应数值为其95 %可信区间。

2、结果

2.1 病例筛选及脱落结果

选择在骨质疏松门诊及骨质疏松病友会的250例患者，最终根据纳排标准纳入110例。随机分为对照组及试验组各55例。对照组因1人发生骨折，3人失访，最终纳入51例；试验组2人发生骨折，4人失访，最终纳入49例。见图2。

图2研究对象纳入流程图

2.2 一般情况比较

对照组平均年龄为58.1岁，平均绝经年限为8.3年，平均体重为56.04 kg, 平均身高为156.82 cm, 平均BMI为22.77 kg/m2;试验组平均年龄为59.7岁；绝经年限为9.4年，平均体重为58.73 kg, 平均身高为156.05 cm, 平均BMI为23.66 kg/m2;对照组BMD为56.76±7.915,试验组BMD为58.02

±7.857,两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1一般情况比较

2.3 骨密度比较

对照组及试验组在治疗6个月，qCT骨密度均有显著上升(P<0.05)。且试验组BMD显著高于对照组(P<0.05)。详见表2。

2.4 骨代谢指标

骨代谢水平PINP:对照组及试验组血清PINP水平在治疗6个月后相比治疗前显著降低(P<0.05),但试验组PINP显著高于对照组(P<0.05)见表3。骨代谢水平β-CTX:对照组及试验组治疗6个月与治疗前相比，β-CTX都显著降低(P<0.05),两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

2.5 VAS评分

对照组在治疗6个月腰背痛VAS评分都显著下降(P<0.05)。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表2骨密度比较

表3PINP指标比较

表4β-CTX指标比较

表5疼痛视觉评分比较

2.6 中医证候学评分

对照组及试验组在治疗6个月后显著低于治疗前(P<0.05),对照组相与试验组相比，试验组在6个月显著低于对照组。见表6。

表6中医证候学评分比较

3、讨论

随着PMOP的发病率不断提高，已经严重威胁了我国绝经后妇女的身心健康。目前，治疗PMOP的西医药物主要包括骨健康基本补充剂(钙剂、维生素D)和抗骨吸收药物(双膦酸盐类、降钙素类、RANKLE抑制剂等),骨形成药物(特立帕肽、雌激素替代疗法等)[7]。西医药物疗效稳定，在临床上应用较为广泛，但其劣势在临床使用中不断凸显，第一、不良反应：如流感样症状、影响食欲、增加下颌骨坏死风险等，第二、其价格昂贵，尤其是骨形成药物，如特立帕肽，且抗骨质疏松需要长期用药，对PMOP患者是笔不小的负担。另外，在临床使用中，我们发现，由于绝经后骨质疏松患者需要长期服药，中药汤剂的口感及西药的不良反应往往导致其依从性不高，而造成治疗效果的降低[8-9]。

穴位压力刺激贴是在中医理论指导下，针对绝经后骨质疏松症的疾病特点，通过辩证选药及选穴制作的一种新型中医外治法。穴位压力刺激贴是由浙江中医药大学附属第二医院史晓林教授制定标准(标准号为Q/HSY 0052—2022),由哈尔滨圣源有限公司生产的一种新型中医外治产品。穴位压力刺激贴是由不锈钢球形体、中药浸泡后的医用海绵、及医用胶布制成。其作用机制主要通过对穴位的力学刺激以及中药浸泡后的医用海绵释放药物两方面，在本研究中，通过研究者对PMOP的深刻认识和长期实践中，选择了露蜂房、肉桂、吴茱萸、淫羊藿作为浸泡中药，选择“肾俞”、“脾俞”、“涌泉”、“神阙”、“命门”施治穴位，针对绝经后骨质疏松症制定的一种创新的治疗方案。

李少华等[10]研究穴位敷贴对PMOP患者症状及生活质量的影响研究中发现，穴位敷贴能够显著改善骨密度、患者症状、以及生活质量。其主要利用药物的“微作用、微刺激、微吸收[11-12]”和穴位刺激的双重作用，调整阴阳、改善气血、激发人体正气的[13],达到治疗疾病的作用[14],而穴位压力刺激贴对穴位除了药物刺激，还有力学刺激。本研究也显示出穴位压力刺激贴的显著临床效果。在顾丽君等[14]研究穴位敷贴联合定向透药对骨质疏松患者的研究中发现，其能够显著改善骨代谢指标和腰痛症状。地舒单抗在治疗PMOP显示出强大的抑制骨量丢失作用，能够显著抑制β-CTX,但是由于骨吸收与骨形成存在藕联，在抑制骨吸收指标的同时，也一定程度抑制了骨形成指标[15-16]。在本研究中，穴位压力刺激贴能够减缓地舒单抗对PINP的降幅。这是本研究的创新之处。

本研究首次探究了中医外治法穴位压力刺激贴联合地舒单抗治疗绝经后骨质疏松的临床疗效，并初步探究了其作用机制。本研究试验设计完整合理，但仍存在改进之处。如观察时间不够，未涉及穴位压力刺激贴联合地舒单抗对骨折率的影响。第二，本研究为单中心研究，可能存在偏倚。

综上，穴位加压刺激贴是在中医理论指导下，辩证选穴形成的一种新型中医外治法。相比于西药，其价格便宜，不良反应小，患者接受度高，更具有优势。相比于其他中医外治法，如针灸、拔罐等，其操作简单，无论是专业医务者，或者病患，加以简单的指导，都能很好的应用穴位压力刺激贴。在本试验中，我们证实了穴位压力刺激贴辅助地舒单抗治疗PMOP疗效显著。因此，我们相信穴位压力刺激贴的开发应用能够更好地造福绝经后骨质疏松患者及为绝经后骨质疏松患者的防治作出巨大贡献。

参考文献:

[3]王刚,胡洪平,吴杰松,等.中医外治法治疗骨质疏松压缩性骨折的疗效观察[J].中国实用医药,2022,17(13):127-129.

[4]中华中医药学会.绝经后骨质疏松症(骨痿)中医药诊疗指南(2019年版)[J].中医正骨,2020,32(2):1-13.

[5]程晓光,王亮,曾强,等.中国定量CT(QCT)骨质疏松症诊断指南(2018)[J].中国骨质疏松杂志,2019,25(6):733-737.

[6]《中药新药临床研究指导原则》[M],北京:中国医药科技出版社,2015.

[10]李少华,何才剑,陈天鹏,等.穴位贴敷对肝肾阴虚型绝经后骨质疏松症患者症状及生活质量的影响[J].新中医,2022,54(21):198-202.

[11]贺艳萍,肖小芹,邓桂明,等.中药穴位贴敷作用机理研究概况[J].中国中医药信息杂志,2017,24(3):134-136.

[12]田硕,苗明三.基于神经-内分泌-免疫网络探讨中药外用作用机制——“三微调平衡”[J].中国实验方剂学杂志,2019,25(4):6-12.

[13]朱晓龙.穴位贴敷疗法的历史沿革及现代研究[J].贵阳中医学院学报,2010,32(2):1-3.

[14]顾丽君,周杰,任江波,等.穴位敷贴联合定向透药对原发性骨质疏松症患者骨代谢及腰痛症状的影响[J].中外医学研究,2020,18(36):109-111.

[15]和秀丽,金兴林,罗永贵,等｡地舒单抗治疗绝经后骨质疏松症的疗效观察及对PINP､β-CTX的影响[J].中国处方药,2023,21(7):140-143.

[16]何立江,吴俊哲,许振斌,等.地舒单抗在骨质疏松治疗中的应用分析[J].福建医药杂志,2022,44(4):137-139.

基金资助:国家自然科学基金(82074183); 浙江省中医药卫生科技计划(2024ZL075); 浙江省中医药重点研究项目(2022ZZ020);

文章来源:陈天鹏,陈天乐,袁忠,等.穴位压力刺激贴联合地舒单抗对PMOP的临床疗效研究[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(09):1329-1334.