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骨髓间充质干细胞衰老与绝经后骨质疏松相关性研究进展

2025-04-07 60 上传者：管理员

摘要：绝经后骨质疏松症(postmenopausalosteoporosis,PMOP)是一种与绝经后女性体内雌激素生成减少有关的骨骼疾病,对患者身心健康和生活品质造成深远的不良影响｡骨髓间充质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BMSCs)具备多种分化能力,能够分化为成骨细胞､脂肪细胞､软骨细胞等不同类型的细胞,其成骨分化功能是生成新骨和维持骨代谢平衡的关键环节｡但其面临着因衰老而导致的分化能力下降或免疫调节作用减弱等问题,笔者拟对骨髓间充质干细胞衰老与PMOP发病相关性进行综述,为BMSCs在PMOP的临床治疗上提供更多理论研究｡

关键词：
细胞衰老
绝经后骨质疏松症
雌激素不足
骨快速流失
骨髓间充质干细胞
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绝经后骨质疏松症(postmenopausalosteoporosis,PMOP)主要是由雌激素不足所致,雌激素水平下降会造成破骨细胞分化､活化增多,加速骨破坏超过骨生成造成骨快速流失,最终导致骨密度和骨强度下降,进而大大提高了发生脆性骨折的风险概率[1]｡目前,临床并无PMOP的特效治疗药物,大多数药物治疗都含有激素或存在一定的副作用[2]｡骨髓间充质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BMSCs)具有成骨分化功能,可促进骨形成､抑制破骨细胞生成､减少骨破坏,其成骨分化功能是骨生成和保持骨代谢正常水平的核心环节[3]｡但BMSCs面临着衰老问题,因此,深度解析BMSCs衰老机制及其对骨骼的作用机制来进行相应治疗,从而对于PMOP的发病进行有效防治,可能是一个重要突破口｡

1、BMSCs衰老的相关研究

1.1BMSCs的生物学功能

BMSCs是一种具备多系分化潜力的多能祖细胞,来源于中胚层[4]｡间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)具备释放多种生长因子的能力,如造血生长因子､血管生成生长因子和营养分子,生长因子(GFs)是支持MSCs存活和增殖的关键介质,也是组织再生过程中的关键驱动因素,它也具有分化成脂肪细胞､成骨细胞､软骨细胞的能力,同时具有消炎､调节免疫的特点[3,5]｡现有研究证明,MSCs可以抑制T细胞增殖和免疫防御反应,并具有免疫抑制特性,同时还通过释放免疫调节细胞因子如前列腺素E2(PGE2)､肿瘤坏死因子β1(TNF⁃β1)和白细胞介素(IL)13等发挥免疫调节和抗炎作用[6⁃7]｡

1.2BMSCs衰老的机制研究

细胞衰老是一种持续的细胞周期停滞状态,它限制了细胞的增殖潜力[8]｡BMSCs衰老的相关机制受多种因素调节,如端粒短缩､线粒体功能障碍､DNA损伤等｡而且所有这些机制既可独立作用,也可存在关联共同发挥作用[9]｡

1.2.1端粒短缩:

端粒是一种特殊的序列,位于染色体的末端,起到类似于保护帽的作用,以防止DNA链的自由端被DNA损伤反应机制误认为双链断裂[10]｡随着年龄的增长,它们更容易受DNA损伤积累的影响,引起端粒磨损进而导致增殖能力下降,最终导致骨髓间充质干细胞的衰老[11]｡

1.2.2线粒体功能障碍:

线粒体功能障碍,特别是生物能量的下降和活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的积累是干细胞衰老的关键机制,虽然干细胞主要依靠糖酵解来获取能量,但线粒体功能和平衡在干细胞能量代谢中起着关键作用｡线粒体稳态是一个复杂的调节网络,协调各种细胞途径,包括线粒体生物发生和线粒体自噬之间的相互作用｡线粒体生物发生为细胞提供新合成的线粒体,从而保持线粒体的机能,维持细胞的稳态｡线粒体自噬过程中缺陷或冗余线粒体的降解是维持线粒体完整性和质量控制的另一种机制,线粒体自噬可造成受损线粒体积累,导致低效的氧化磷酸化并进一步增加ROS的产生[12]｡活性氧是一种代谢副产物,当其在生理上积累时对间充质干细胞的增殖和分化具有重要意义[13]｡然而,在病理条件下,过度的ROS积累会促进MSCs的衰老进程[14]｡研究表明,细胞内活性氧的含量过多会引发氧化应激反应,氧化应激是生物体衰老的主要诱因之一,其核心是受损线粒体释放过多的活性氧和凋亡诱导因子,这反过来增加端粒消耗,阻止细胞周期的进行[15⁃17]｡氧化应激还会损害溶酶体功能,导致自噬通量抑制,进而导致线粒体功能障碍,引起间充质干细胞的衰老[12]｡

1.2.3DNA损伤:

间充质干细胞在DNA复制错误和端粒磨损的生长促进刺激作用下,会逐渐积累DNA损伤｡此外,内源性和外源性诱变剂,如慢性炎症,特别是由活性氧积累引起的氧化应激反应､端粒的磨损均能够激活DNA损伤反应(DNAdamageresponse,DDR)[6,18]｡DNA损伤反应网络被认为是细胞周期阻滞的主要调节因子,可通过p21CIP1/WAF1和p16INK4A信号通路调节,进而导致间充质干细胞的衰老[19]｡

2、PMOP发病的相关研究

PMOP发病主要是雌激素不足造成的,女性体内雌激素分泌水平随着年龄增长而逐渐减弱,没有足够的雌激素,骨代谢在人体内的平衡被打破,从而诱发骨质疏松[20]｡此外,饮食中长期缺乏钙和维生素D,以及长期吸烟与饮酒等日常生活中的不良习惯,也是导致PMOP的重要因素[21]｡PMOP的发病可能与遗传､内分泌､氧化应激和营养失衡密切相关,其中内分泌失衡尤其是雌激素下降是重要环节之一[22]｡雌激素可以增加成骨细胞的活性,诱导成骨细胞分化成熟,促进骨生成｡同时,雌激素还可以促使破骨细胞发生凋亡,进而抑制其对骨的吸收与破坏[23]｡雌激素还与免疫细胞相互作用,人体免疫机制对绝经后骨质疏松的患者有较大的影响｡有相关研究阐述了一种新机制,即雌激素缺乏通过将记忆T细胞(TM)转化为效应T细胞(TEM)诱导产生促炎细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF⁃α)和白细胞介素17,TNF⁃α不仅能促进成骨细胞凋亡,还通过破骨细胞及其前体与破骨细胞分化因子(RANKL)共同作用来促使破骨细胞的生成[24⁃25]｡同时,在雌激素缺乏和促炎条件下激活的B细胞可以通过提高粒细胞集落刺激因子(G⁃CSF)和RANKL的水平来促进骨的吸收[26]｡TNF⁃α能增加成骨细胞的凋亡,并间接刺激破骨细胞的产生,通过B细胞产生的转录因子蛋白家族(NF⁃κB)配体受体激活剂,从而导致绝经后骨质疏松症期间的骨丢失[27]｡综合来看,PMOP的发病机制是复杂的,而雌激素的下降在这一过程中起着核心作用,不仅直接影响骨细胞的功能,还通过免疫机制和炎症反应间接影响骨代谢｡

3、BMSCs衰老在PMOP发病中的作用机制研究

BMSCs衰老后活性下降,骨平衡调节能力减弱,将对PMOP的发病产生不良影响｡

3.1BMSCs衰老与成骨细胞的相关性

BMSCs在一定条件下可增殖分化为成骨细胞(osteoblast,OB),但随着年龄的逐步增加,其增殖与分化功能会逐渐减弱,自我更新能力也存在限制[28]｡越来越多的证据表明间充质干细胞的衰老有利于促进脂肪生成,但会损害成骨能力并导致骨形成减少[29]｡既往研究表明,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号能激发成骨细胞相关基因的表达,BMSCs的外泌体可以通过MAPK通路促进成骨细胞的增殖,从而刺激成骨细胞的生成,MAPK信号通路在许多细胞中都有存在,它能参与细胞的生存､繁殖､分化[30]｡此外,MSCs还会因持续的DNA损伤而导致早衰,其特点是DNA的合成受到限制,衰老因子p21和p16蛋白的表达和β⁃半乳糖苷酶活性的提高,细胞的成骨分化活性降低[31]｡由此,BMSCs的老化会导致成骨细胞的活性减弱,从而导致PMOP发病｡

3.2BMSCs衰老促进破骨细胞生成

破骨细胞(osteoclast,OC)的生成和活性受到多种细胞因子的精细调控,包括核因子κB受体活化因子配体(RANKL)､白细胞介素6(IL⁃6)､肿瘤坏死因子⁃α(TNF⁃α)､粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子(GM⁃CSF)､骨保护素(OPG)等,它们通过不同的信号通路影响破骨细胞前体的增多､分化和成熟｡而BMSCs与上述细胞因子也存在着密切的联系｡RANKL是BMSCs成骨分化的负调节因子,其信号传导负调控成骨细胞骨形成｡RANKL与RANK结合后,促进破骨细胞的分化与形成,并抑制破骨细胞的代谢凋亡[32]｡IL⁃6作为一种关键的炎症因子,在BMSCs衰老时表达水平上升,研究表明,IL⁃6能够通过转式信号通路促进低浓度RANKL诱导的小鼠骨髓来源单核细胞破骨细胞分化[33]｡sIL⁃6R介导的转式信号通路在IL⁃6促进低水平RANKL诱导的破骨细胞分化过程中起决定性作用,而用sgp130阻断IL⁃6转式信号可通过抑制NF⁃κB和JNK信号通路消除这种促进作用[34]｡与其他炎症因子一样,TNF⁃α在衰老的BMSCs中释放增加,它可以独立于RANKL机制直接刺激破骨细胞的生成,也能够先增加成骨细胞和基质细胞的RANKL和M⁃CSF表达,进而调节在炎症条件下的骨吸收｡此外,TNF⁃α还能激活骨细胞中的NF⁃κB通路,这是p65亚基核易位的函数,从而影响骨细胞RANKL的表达并增加破骨细胞的生成[35⁃36]｡BMSCs能分泌OPG,OPG与RANKL竞争性结合,导致RANKL失去与RANK的结合活性,从而抑制破骨细胞的生成,但BMSC衰老后OPG分泌减少,与RANKL的竞争能力减弱,反而促进了破骨细胞增殖[37]｡综上所述,BMSCs的衰老会导致其对破骨细胞相关物质调节能力的下降,反而促进了破骨细胞的生成｡

3.3BMSCs衰老与雌激素缺乏的免疫调节相关性

雌激素能够影响免疫细胞的发育和功能,主要包括T淋巴细胞和B淋巴细胞｡BMSCs能够通过与这些免疫细胞的相互作用,参与雌激素缺乏引起的免疫调节变化｡B淋巴细胞在雌激素缺乏条件下,能够分泌细胞因子如RANKL,成为破骨细胞形成的主要调节因子｡这些细胞因子可以增加破骨细胞的生成和活性,导致骨质流失[24]｡在OVX小鼠中,由于缺乏雌激素,B细胞似乎通过增加CXCL12信号转导而增殖更多,并开始分泌更多的G⁃CSF,而粒细胞集落刺激因子可以增加破骨细胞祖细胞的增殖,从而增加骨的破坏[38⁃39]｡有研究发现,BMSCs可以通过旁分泌机制分泌多种细胞因子和生长因子,如转化生长因子β1(TGF⁃β1)､肝细胞生长因子(HGF)等,这些因子能够影响B细胞的活性和骨代谢,BMSCs还可能通过与雌激素信号通路交互,如通过Wnt/β⁃catenin信号通路,来调节成骨分化,进而对抗雌激素减少引起的B细胞对骨的不良影响[40]｡绝经后妇女由雌激素不足可导致T细胞功能障碍,并引起循环炎症细胞因子水平的增加,特别是TNF⁃α和RANKL｡离体研究表明NF⁃κB可以被TNF⁃α激活,从而促进RANKL诱导的破骨细胞的产生,这是由PI3K/Akt信号通路介导的[41]｡肿瘤坏死因子α损害新骨形成是因雌激素缺乏导致骨质疏松症的关键,TNF⁃α对成熟成骨细胞的功能有抑制作用,如减少基质形成,减少矿化,使骨骼形成减少｡此外,肿瘤坏死因子α可减少间充质干细胞向成骨细胞分化,这在PMOP的发病中起着重要作用[42]｡BMSCs主要通过以下几种途径调控T细胞:(1)通过细胞间的直接接触抑制T细胞的增殖,这种抑制作用与BMSCs的数量呈剂量依赖性;(2)分泌的可溶性分子,如转化生长因子β1(TGF⁃β1)､肝细胞生长因子(HGF)和前列腺素E2等,对T细胞的增多与活化起到了重要的调控作用;(3)上调Treg(调节性T细胞)的比例,从而发挥对T细胞增殖的抑制作用[43]｡综上所述,功能良好的间充质干细胞可通过其免疫调节功能来弥补雌激素缺乏引起骨代谢紊乱的免疫反应,但MSCs并非长生细胞,衰老后免疫调节能力也会下降,导致破骨细胞的生成增加,这反而加快促进了绝经后骨质疏松症的发生,因此延缓或减少间充质干细胞的衰老是治疗绝经后骨质疏松症的有效方案｡

4、MSCs治疗PMOP的前景

目前对于绝经后骨质疏松的治疗存在多种药物,主要包括以下几种:(1)双膦酸盐,如阿仑膦酸盐与利塞膦酸盐;(2)选择性雌激素受体调节剂(SERMs),主要是雷洛昔芬;(3)地诺单抗,一种抑制剂,作用于核因子κB受体激活剂的配体｡这些药物的副作用程度不同,但均会对患者造成二次伤害[44⁃45]｡因此,寻求一种能够最大程度降低副作用的治疗方式正是今后努力的方向｡如今对于BMSCs衰老的治疗主要在以下几方面:(1)端粒酶可以维持端粒长度,避免端粒侵蚀,对抗衰老;因此,可以激活内源性端粒酶的分子化合物,如阿司匹林､维生素C和FGF⁃2(成纤维细胞生长因子2),已被用于恢复衰老的间充质干细胞的增殖潜力及其成骨能力[6,46]｡(2)由于线粒体功能障碍能够驱动衰老,所以针对线粒体功能障碍成为一种潜在的治疗策略｡(3)活性氧的积累是导致衰老的氧化应激的重要来源｡抗氧化剂和其他抗衰老因子具有抗氧化应激的功能,可以缓解衰老｡(4)间充质干细胞移植可以促进新的骨骼形成,加强骨骼密度,改善骨的质量并预防骨折[47]｡因此,若能够有效防治BMSCs的衰老,恢复其骨调节功能,将成为治疗绝经后骨质疏松症的一种新型且有效的方案｡

5、总结与展望

BMSCs是人体内重要的分化细胞,有强大的成骨细胞分化能力,在骨骼形成过程中扮演着重要角色｡绝经后骨质疏松症是一种易发生于绝经期女性的与骨骼关系密切的疾病,对绝经期女性的身心健康和生活质量均产生严重的不良影响｡通过BMSCs对骨的作用机制来改善PMOP因雌激素缺乏及其免疫调节能力减弱导致的骨破坏与骨生成失衡已然成为如今的研究热点,并且有学者通过大量动物实验即体内注射BMSCs或采取其他多种干预措施作用于BMSCs,以此来改善骨质疏松症带来的不良影响,但值得注意的是仍然存在BMSCs因衰老而导致的活性下降等问题,因此深入探讨BMSCs衰老机制进而防治绝经后骨质疏松症仍是未来的重点研究方向｡

基金资助:国家自然科学基金面上项目(82374480);

文章来源:王铭洋,顾海立,于冬冬.骨髓间充质干细胞衰老与绝经后骨质疏松相关性研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2025,31(04):581-585.