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探讨如何合成索非布韦核苷中间体异构体

2020-09-19 450 上传者：管理员

摘要：以S-甘油醛缩丙酮为原料,经Wittig反应、高锰酸钾氧化、磺酰化、氟化、水解、内酯化得索非布韦关键中间体的异构体(3R,4R,5S)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮,优化反应条件:n(磺酰氯)/n(化合物3)=1.6/1.0,温度为-10℃,反应2h;氟化试剂为TEAF(四乙基氟化铵),温度为100℃,反应3h,制得5S-核苷的总收率为14.21%,化学纯度97.5%,ee值98.4%,经1HNMR,IR和MS(ESI)表征。

关键词：
5S-核苷中间体
S-甘油醛缩丙酮
化工工业
合成
异构体
有机化工
索非布韦
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索非布韦为治疗丙肝的新型抗病毒药物[1,2],治疗效果显著,具有广阔的应用前景。经逆合成分析可知,索非布韦由磷酰胺酯、核苷和嘧啶三部分构成,其中五元环核苷有多个手性碳原子,要经过多步合成分别引入这些手性中心,除了生成主要产物5R-核苷中间体外,同时还会生成不同手性位的异构体和对映体,可能生成3-位异构体、4-位异构体和5-位异构体,如Chart1所示。

核苷五元环有多种合成路线[2,3,4,5,6]主要以R-甘油醛缩丙酮为原料,经Wittig反应、氧化、酯化后再氧化、氟化等步骤合成目标化合物5R-核苷中间体,以供索非布韦药物全合成及研究使用,这种方法以一个手性中心化合物为原料,烯烃氧化后创建两个手性中心、在高度区域选择性和立体选择性氟化后得到高收率的单一构型化合物。在现代医药生产质量控制、杂质的药物有效性和安全性研究中都需要一定量的杂质中间体,制成杂质标准品,应用于药品中杂质的对比检测分析以及活性和毒性的研究[7,8]。由于设计索非布韦的合成路线中各步反应选择性好,收率高,生成的杂质含量极低,通过柱层析或其他方法分离得到杂质量少且操作繁琐,同时合成过程中5-位和4,5-位对映体异构体的杂质含量极少且难以分离,不易获得。

参考索非布韦核苷中间体的合成方法,通过改变手性源来制备其异构体(Scheme1),以S-甘油醛缩丙酮为原料,经Wittig反应,氧化,硫酸酯化,氟化,内酯化等步骤合成索非布韦中间体的异构体(3R,4R,5S)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮,对3进行晶体结构检测确证其两个手性中心的构型,路线中第三步采用磺酰氯一步合成硫酸酯环,缩短了反应路线、便于纯化;同时优化了硫酸酯化、氟化等步骤的反应条件。

1、实验部分

1.1仪器与试剂

SGWX-4型熔点仪;WXG-4型旋光仪;BrukerAVANCEIIIHD500MHz型核磁共振波仪(DMSO或CDCl3为溶剂,TMS为内标);NicoletImpact410型红外光谱仪;LCQAdvantage型质谱仪;Agilent126型高效液相色谱仪。

S-甘油醛缩丙酮,参考文献[9]方法合成,其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1)3的合成

氩气保护下,称取乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦26.52g(73.18mmol)溶解于100mL二氯甲烷中,冷却至-15℃,S-甘油醛缩丙酮110.00g(76.84mmol)用20mL二氯甲烷稀释后滴加,滴加完毕继续搅拌30min,室温搅拌17h(TLC监测)。除去二氯甲烷,乙醚(3×20mL)洗涤,过滤,合并滤液,减压浓缩得淡黄色油状液体14.70g,转移到250mL烧瓶中,加150mL丙酮,冰水浴下搅拌,加入高锰酸钾11.91g(75.50mmol)搅拌5h(TLC监测)。加亚硫酸氢钠饱和溶液60mL淬灭,控制温度低于10℃,搅拌1h过滤,滤饼用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤,合并溶液,蒸除部分溶剂,用乙酸乙酯(3×20mL)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤后旋干得白色固体35.62g,收率55.7%,HPLC纯度97.5%,ee98.2%,[α]20D+45.1°(c0.50g/mL,EtOH),m.p.65.0～66.0℃;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:4.27(q,J=7.1Hz,1H),4.22～4.18(m,1H),4.07(dd,J=8.8Hz,6.2Hz,1H),4.01(dd,J=8.8Hz,7.2Hz,1H),3.91(t,J=5.8Hz,1H),3.61(s,1H),1.42(d,J=10.0Hz,6H),1.36(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H);IR(KBr)ν:3421.17,2985.69,1727.56,1457.15,1371.89,1293.64,1257.14,1209.76,1144.63,1045.98,952.98,896.04,848.04cm-1;MSm/z:271.12{[M+Na]+}。

(2)7的合成

称取化合物35.62g(22.66mmol)和三乙胺5.04mL(90.2mmol)溶解于80mL无水二氯甲烷中,冰盐浴下将磺酰氯4.65g(36.25mmol)用5mL二氯甲烷稀释,缓慢加入混合液中,反应2h(TLC监测)。加入50mL冰水搅拌30min,有机相用冷的饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)和饱和食盐水(3×20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(洗脱计:二氯甲烷/甲醇=10/1,V/V)纯化得5.28g(化合物4,收率75.2%),将4放入150mL烧瓶、加入四乙基氟化铵4.85g(26.20mmol)溶解于60mL1,4-二氧六环中,升温至100℃,搅拌5h。将反应液冷却至室温后加入40mL2,2-二甲氧基丙烷和3.15mL浓盐酸,室温搅拌3h(TLC监测)。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取,合并有机相,饱和碳酸氢钠溶液(3×15mL)和饱和食盐水(3×15mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得淡黄色油状物6。移入100mL圆底烧瓶中,加无水乙醇15mL,滴加0.75mL浓盐酸,保持滴加温度低于20℃,滴毕室温搅拌24h(TLC监测)。加入30mL甲苯减压浓缩后经乙酸乙酯和正己烷混合溶液洗涤得白色固体71.79g,总收率14.21%,HPLC纯度97.5%,ee98.4%;[α]25D+113.5°(c1.0,EtOH),m.p.75.0～76.0℃;1HNMR(DMSO,500MHz)δ:5.97(d,J=77.1Hz,1H),4.34～4.23(m,1H),3.99(dd,J=23.3Hz,7.2Hz,1H),3.84～3.75(m,1H),3.57(dt,J=14.6Hz,7.3Hz,1H),1.49(d,J=23.7Hz,3H);IR(KBr)ν:3275.46,2984.72,1727.56,1457.15,1371.89,1293.64,1257.14,1209.76,1144.63,1071.41,1045.98,952.98,896.04,848.04cm-1;MSm/z:187.03{[M+Na]+}。

2、结果与讨论

2.13的晶体结构

对产物进行单晶培养时,未得到7的单晶,但得到了3的单晶。温度和溶剂对3结晶的影响如表1所示,用二元混合溶剂低温蒸发结晶,增大正己烷比例和降低结晶温度有助于得到较粗晶体,比较化合物结晶形态,纺锤状晶体较理想,适合X-射线单晶衍射分析。通过X-射线单晶衍射检测得Flackparameter=0.09(8),确认3为(2S,3R)-3-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,3-二羟基-2-甲基丙酸乙酯,更为直观的确定邻位二羟基的绝对构型[10,11]。

表1溶剂和温度对3结晶的影响

2.2反应条件的考察

(1)硫酸酯反应的影响因素

硫酸酯化合物可由一步法(磺酰氯)或两步法(氯化亚砜、次氯酸钠氧化)合成[12],两步反应合成硫酸酯时,TLC监测杂点较多,不易纯化,致4收率较低。采用磺酰氯一步合成,所含杂质较少且便于纯化,收率有所提高。在此基础上,对反应温度、投料比、反应时间进行优化如表2所示,温度不断降低,当为-10℃收率较好,继续降温,收率无增加;当n(磺酰氯)/n(3)=1.6/1.0时,继续加大磺酰氯的投料量,收率无显著提高;最佳反应条件为反应温度-10℃,n(3)/n(磺酰氯)=1.0/1.6,反应3h,收率为75.2%。

表2反应温度、投料比、反应时间对4收率的影响

(2)氟化反应的影响因素

亲核取代氟化试剂种类较多,其中常见的有二乙氨基三氟化硫(DAST)、氟化氢三乙胺(TEA·HF)、四乙基氟化铵(TEAF)。DAST为液体,文献中氟化收率为68%[13],但其高温易分解,危险性高且价格较贵;氟化氢三乙胺沸点较低且毒性较高;故本文选用TEAF与硫酸酯反应,对反应温度、投料比、反应时间进行考察如表3所示,以1,4-二氧六环为溶剂,最佳反应条件为反应温度100℃,反应时间3h,n(TEAF)/n(4)=1.55/1时得5,收率为81.3%。

表3反应温度、投料比、反应时间对5收率影响

3、结论

以S-甘油醛缩丙酮为原料,经Wittig反应、高锰酸钾氧化、硫酸酯化、氟化等6步反应合成了5S-核苷中间体:(3R,4R,5S)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮,优化反应条件,总收率为14.21%。通过单晶培养与结构分析确认3结构中邻二羟基化合物手性构型为(2S,3R)。

参考文献：

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[2]韩美振,秦晋晶,谭志勇,等.索非布韦合成研究进展[J].中国医药工业杂志,2019,50(12):1393-1404.

[3]王治国,王磊,王志刚.索非布韦中间体的合成[J].化学试剂,2016,38(3):287-290.

[7]李真,龚培力,曾繁典.药物杂质及其对安全性的影响[J].中国临床药理学杂志,2001,17(6):451-453.

[11]郝相.采用单晶结构分析方法测定绝对构型[J].中国科学院化学研究所分析测试通讯,2013,(4):8-9.

彭晓含,夏天,陈达,张珍明,李树安.索非布韦核苷中间体异构体的合成[J].合成化学,2020,28(09):801-805.

基金:国家自然科学基金资助项目(21606095);国家海洋公益性行业科研专项(201305007);江苏省研究生科研创新计划(KYCX18-2610).