摘要:特发性肺纤维化(IPF)患者支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞约占30%,超过中性粒细胞;肺组织活检标本常发现肺间质和肺泡内嗜酸性粒细胞增多。肺纤维化发病中嗜酸性粒细胞可能发挥一定作用,且支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞增多提示治疗反应差、生存时间短。但有关嗜酸性粒细胞与IPF关系的报道较少。本文就嗜酸性粒细胞及其与IPF急性加重、肺功能、影像学、预后关系的研究进展作一综述。
特发性肺纤维化(IPF)是临床常见的一种间质性肺疾病,病程呈慢性进展,目前尚无有效治疗药物,患者平均生存期仅2~3年[1]。IPF发病机制尚不清楚。文献[2]报道,组织嗜酸性粒细胞增多与纤维化密切相关。在炎症介质作用下,活化的嗜酸性粒细胞诱导成纤维细胞产生白细胞介素(IL)-6和成纤维细胞因子,成纤维细胞因子通过自分泌或旁分泌的形式诱导成纤维细胞增殖、向肌成纤维细胞分化,导致细胞外基质在实质中过度沉积,引起肺纤维化[3]。转化生长因子-β(TGF-β)在肺纤维化发生、发展中起调控作用,嗜酸性粒细胞也可通过TGF-β介导肺纤维化[4]。但目前有关嗜酸性粒细胞与IPF关系的报道较少。本文就嗜酸性粒细胞及其与IPF急性加重、肺功能、影像学、预后关系的研究进展综述如下。
1、嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞是一种自然免疫细胞,约占白细胞的5%,由骨髓造血干细胞增殖、分化而来,主要在人体骨髓、血液、结缔组织分布,主要作用是限制嗜碱性粒细胞的活性、参与对寄生虫的免疫反应,在变应性疾病的发生、发展中具有重要作用。嗜酸性粒细胞生成受IL-3、IL-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)等调节,其中IL-5是嗜酸性粒细胞最特异的细胞因子,与嗜酸性粒细胞的分化有关。
嗜酸性粒细胞胞质中充满嗜酸性颗粒,颗粒髓质中含有主要碱性蛋白(majorbasicprotein,MBP),基质中含有嗜酸性细胞阳离子蛋白(eosinophilcationicprotein,ECP)、嗜酸性细胞过氧化物酶、嗜酸性细胞源性神经毒素等毒性蛋白[5]。ECP是嗜酸性粒细胞活化后释放的强碱性颗粒蛋白,可引起支气管-肺泡上皮损伤,导致肺纤维化。ECP还可刺激肥大细胞释放组胺,导致黏液分泌增加,引起气道高反应。嗜酸性粒细胞可分泌多种细胞因子如TGF-β、IL-4、IL-5、IL-10、白三烯B4等炎性因子,诱发或加重变态反应,引起气道炎症,损伤支气管黏膜;可特异性被嗜酸性粒细胞趋化因子CCL11、CCL24、CCL26等激活、趋化、募集到炎症部位,促进氧自由基释放,导致组织损伤,影响气道重塑[6,7]。
1.1 嗜酸性粒细胞的激活和迁移
嗜酸性粒细胞在IL-3、IL-5、嗜酸性粒细胞趋化因子、白三烯B4和GM-CSF等因子的作用下被激活,聚集在炎症部位[8]。嗜酸性粒细胞向组织迁移受CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL15、CCL24、CCL26以及Th2细胞趋化因子受体同源分子(chemoattractantreceptor-homologousmoleculeexpressedonTh2cells,CRTH2)等特异性趋化因子调控[9,10]。在血管内皮细胞P选择素的介导下,血液循环中的嗜酸性粒细胞经趋化因子活化,与血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1、B2整合素等相互作用,牢固黏附于血管内皮细胞,然后经血管内皮细胞间通道进入组织[11]。
1.2 嗜酸性粒细胞分泌的细胞因子及其作用
嗜酸性粒细胞分泌、释放的细胞因子包括IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、TGF-β、干扰素γ等,参与调节局部免疫反应[12]。IL-3、IL-5和GM-CSF调控嗜酸性粒细胞的趋化、活化、细胞生存与凋亡间的平衡,调控嗜酸性粒细胞介导的炎性反应[13]。TGF-β是一种促纤维化细胞因子,可引起上皮纤维化和微血管改变,促进肺成纤维细胞增殖和胶原合成[12]。IL-6、干扰素γ可破坏组织细胞。IL-4可促进局部产生IgE、上调内皮细胞黏附分子,使白细胞向炎症组织转运。IL-13可激活局部上皮细胞和其他细胞,增加趋化因子和蛋白酶表达,加重炎症,还可促进肺杯状细胞分泌黏液[14]。嗜酸性粒细胞分泌的趋化因子有巨噬细胞炎性蛋白-1、CCL5[15]。CCL5通过增加细胞内Ca2+、触发脱颗粒、促进超氧化物释放,增强嗜酸性粒细胞的驱化性。巨噬细胞炎性蛋白-1为CC趋化因子家族成员,可特异性趋化淋巴细胞、单核细胞向炎症部位迁移。
1.3 嗜酸性粒细胞与IPF
嗜酸性粒细胞增多与组织纤维化有关。文献[6]报道,嗜酸性粒细胞作为一种免疫、炎症细胞,可调节间充质细胞增殖、肌成纤维细胞分化及基质蛋白沉积,参与纤维化的发生。IPF患者嗜酸性粒细胞激活和迁移的机制目前尚不清楚。Huaux等[16]报道,博莱霉素诱导的肺间质纤维化小鼠肺组织中CCL11、IL-5表达增加,CCL11、IL-5表达缺陷小鼠肺间质纤维化明显减轻,提示CCL11、IL-5与肺间质纤维化有关,其机制可能是IL-5诱导嗜酸性粒细胞成熟、迁移和存活,CCL11通过与其受体CCR3相互作用使嗜酸性粒细胞迁移,引起肺间质纤维化。研究[17]表明,IL-1、IL-15、GM-CSF、肿瘤坏死因子超家族、巨噬细胞炎性蛋白-1和单核细胞趋化蛋白-1可能参与嗜酸性粒细胞聚集进入IPF患者肺组织的过程,而IL-8、调节激活正常T细胞表达和分泌刺激因子(regulationonactivationnormalT-cellexpressedandsecreted,RANTES)与嗜酸性粒细胞激活、聚集、迁移无关。
研究[18]发现,IPF患者支气管肺泡灌洗液中IL-5、GM-CSF、RANTES表达增加,可能与嗜酸性粒细胞激活并向肺组织中迁移有关。有研究[19]报道,应用博莱霉素处理人肺成纤维细胞系HFL-1和人肺上皮细胞系BEAS-2B,发现HFL-1和BEAS-2B细胞的嗜酸性粒细胞趋化活性呈剂量和时间依赖性,而白三烯B4受体拮抗剂和GM-CSF抗体可降低HFL-1和BEAS-2B细胞的嗜酸性粒细胞趋化活性。Taniguchi等[8]研究发现,IPF患者支气管肺泡灌洗液中GM-CSF表达升高,ECP水平与嗜酸性粒细胞表达呈正相关,认为GM-CSF在肺组织嗜酸性粒细胞激活、聚集中发挥重要作用。IPF患者支气肺泡灌洗液和肺组织中IL-13表达上调,IL-13可刺激成纤维细胞增殖、细胞基质蛋白生成和肺纤维化形成[20]。IPF患者嗜酸性粒细胞增多的机制仍需进一步研究。
2、嗜酸性粒细胞与IPF急性加重的关系
IPF急性加重是IPF患者死亡的主要原因,评估IPF急性加重是临床关注的重点。有文献[21]报道,血清嗜酸性粒细胞计数增高(≥1.7%)可预测慢性阻塞性肺疾病急性加重风险。Peterson等[22]研究发现,支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞增多可能是IPF疾病进展的标志。Kakugawa等[23]研究发现,较高的支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞百分比(3.21%)与IPF急性加重有关。因此,嗜酸性粒细胞增多可能对IPF急性加重评估有一定价值。
3、嗜酸性粒细胞与IPF肺功能、影像学的关系
IPF患者肺间质组织被纤维组织替代,肺泡膜增厚,毛细血管牵拉、相互挤压,有效毛细血管床面积缩小,一氧化碳弥散量(diffusingcapacityforcarbonmonoxide,DLco)下降。研究[24]表明,IPF患者高分辨率CT表现以网格影和蜂窝影为主,且高分辨率CT网格影、蜂窝影评分与DLco呈负相关,蜂窝影评分与用力肺活量(forcedvitalcapacity,FVC)、第1秒用力呼气容积(theforcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)、肺总量(totallungcapacity,TLC)呈负相关,说明有网格影、蜂窝影表现的IPF患者肺通气量下降。Hällgren等[25]报道,IPF患者支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比及ECP水平增高,且增高程度与DLco下降有关。温华等[26]报道,FVC占预计值百分比(FVC%pred)和DLco占预计值百分比(DLco%pred)与支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比成反比,认为IPF患者支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞是影响肺容积、弥散功能及小气道功能的重要因素。廖政良等[27]研究发现,IPF患者FVC%pred、DLco%pred、FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)均低于对照组,支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比高于对照组,且高分辨率CT磨玻璃影评分与FVC%pred呈负相关,网格影评分与DLco%pred呈负相关,蜂窝影及高分辨率CT总分与FVC%pred、DLco%pred、FEV1%pred均呈负相关,网格影评分、CT总评分与支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比呈正相关,提示IPF患者肺功能下降,高分辨率CT表现以网格影、蜂窝影、磨玻璃影为主,且与支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比具有相关性。
4、嗜酸性粒细胞与IPF预后的关系
支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞增多可能是IPF患者病情进展的标志。文献[27]报道,IPF患者支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比增高、高分辨率CT呈网格影表现,表明肺泡结构破坏,肺纤维化不可逆,生存时间短,预后较差。Boomars等[28]研究结果显示,支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比及绝对数与IPF患者生存率呈负相关。文献[23]报道,IPF急性加重是IPF患者死亡的主要原因,支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比增高(≥3.21%)是IPF急性加重的危险因素。因此,支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比、高分辨率CT呈网格影表现可作为评估IPF患者预后的指标。
5、结语
IPF发病机制复杂,高分辨率CT是诊断的主要方法。高分辨率CT表现为网格影、蜂窝影提示肺间质增生、肺纤维化,但其他间质性肺疾病也可出现上述表现。支气管肺泡灌洗液细胞学分析可反映间质性肺疾病肺泡内环境、炎性反应的严重程度,IPF患者支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比增高与肺通气功能下降、肺纤维化程度有关。临床可通过检测支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞百分比,评估IPF患者预后。但嗜酸性粒细胞在IPF发病中的作用及机制尚需进一步研究。
参考文献:
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文章来源:韩闪,刘晓秋.嗜酸性粒细胞与特发性肺纤维化关系的研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(11):1182-1184.
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急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一种急性、弥漫性、炎症性肺损伤,以严重呼吸窘迫、低氧血症和呼吸衰竭为特征[1],根据动脉血氧分压(Pa O2)/吸入氧浓度(Fi O2)严重程度将急性呼吸窘迫综合征分为轻度(>200~300mm Hg)、中度(>100~200 mm Hg)和重度(≤100mm Hg)[2]。
2024-04-19急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)是一种严重的呼吸系统疾病,其特征为肺泡损伤和肺功能受损[1]。ARDS患者常需接受机械通气治疗以提高氧合和通气功能。然而,传统机械通气方法效果有限[2]。在多种治疗方法中,清醒俯卧位通气被认为是一种能够显著改善氧合情况的方法[3],它可以改善通气/灌注失调、减少肺泡塌陷和促进分泌物引流[4,5,6],此外由于患者保留意识和自主呼吸能力,这部分非插管的患者避免了机械通气带来的呼吸机相关性肺损伤和呼吸机相关
2024-04-19急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress sydrome,ARDS)是由非心源性的各种肺内外致病因子所引发的急性进行性呼吸衰竭。ARDS作为重症监护病房收治的危重症疾病之一,病死率达35%~40%[1]。以肺保护性通气策略为主的机械通气是ARDS的重要治疗手段。尽管目前有研究认为,机械通气时,轻度ARDS应保留自主呼吸,中重度ARDS应使用肌松剂抑制自主呼吸[1]。
2024-04-19急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是以全身炎症反应为主要特征的呼吸危重症之一,发病急,进展快,通常伴有进行性呼吸困难和顽固性低氧血症,病死率高达35%~45%[1],其主要病理特征为弥漫性炎症性肺损伤[2,3]。目前ARDS的治疗通常以改善通气和纠正低氧为主[4]。
2024-04-19几乎所有急性呼吸道感染病例(98%)都表现为发热和咳嗽。急性呼吸道感染是世界范围内引起人类发病,严重时可发展为呼吸衰竭甚至死亡的一种传染性疾病[2,3]。急性发热性呼吸道疾病是最常见的住院原因,引起感染的病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、人博卡病毒、人偏肺病毒、人冠状病毒、人腺病毒、鼻病毒等。
2024-03-18脓毒症是外界多种致病微生物入侵机体导致的全身炎性反应综合征,患者发病后表现为寒战、发热、心慌、气促等症状,随着病情的进展,患者的病情可迅速恶化出现循环障碍或器官衰竭,是目前急诊科常见的疾病之一[1,2]。脓毒症随着病情的发展可损伤患者的呼吸系统功能和肺部组织功能,由此可导致患者出现急性呼吸性窘迫综合征(ARDS),出现呼吸困难、呼吸衰竭等症状,严重危及患者生命健康安全[3]。
2024-03-18急性呼吸窘迫综合征(ARDS)作为临床常见危重症,发病后具有较高致死率,也是临床常见呼吸系统疾病。患者发病后,表现为呼吸困难、低氧血症等。肺水肿是ARDS患者病理特征,有研究[1]指出,肺水肿病情严重程度与ARDS致死率成正比例关系。因此,临床主张对ARDS患者进行液体管理,以改善临床症状。
2024-01-26急性呼吸道感染是由于致病菌侵入呼吸道且在呼吸道黏膜繁殖所致,临床主要采用抗生素治疗该疾病,其中阿奇霉素是一种半合成的15元环大环内酯类抗生素,也是临床治疗感染性疾病的常用药物,适用于敏感细菌引起的上呼吸道感染。其通过与核糖体亚单位结合,抑制细菌转肽,阻止细菌蛋白质合成,可有效缓解急性呼吸道感染患者咳痰、喘息等临床症状[1]。
2022-05-05呼吸机相关性肺炎是指气管插管或气管切开患者在应用机械通气治疗48h后至拔管后48h内出现的肺部感染性炎症[1],会导致患者脱机困难,机械通气时间和住院时间增加,治疗费用增加,严重影响预后和生活质量。目前,临床上广泛使用广谱抗菌药物治疗呼吸机相关性肺炎,但其不合理使用易导致耐药性增加,影响治疗效果,甚至增加患者病死风险。
2021-12-18近年来呼吸衰竭患者频频增加,以肺内外各种原因引起的通气和换气功能严重障碍为其产生原因[1,2]。呼吸衰竭以呼吸困难、精神症状、循环症状和器官障碍等为主要临床表现[3]。呼吸衰竭的病因主要由直接性肺损伤和间接性肺损伤构成[4]。Th1/Th2细胞中,Th1细胞主要负责细胞免疫,而Th2细胞主要负责体液免疫[5,6]。
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