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牙周病与自身免疫性疾病的相互关系及机制

2025-02-25 83 上传者：管理员

摘要：牙周病是发生在牙周支持组织的破坏性炎症性疾病，与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病密切相关。但其具体生物学机制仍不清楚，本文对牙周病与自身免疫性疾病相互关系的机制进行阐述。

关键词：
免疫反应
微生物感染
牙周病
牙齿缺失
自身免疫性疾病
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牙周病是发生在牙周支持组织的慢性炎症性疾病,主要由菌斑微生物感染引起,造成牙龈红肿出血､牙槽骨吸收,是导致成年人牙齿缺失的最主要原因[1⁃2]｡国家卫生健康委发布的第四次全国口腔健康流行病学调查结果显示,我国成年人的牙周健康率仅为9.1%,在35~44岁的居民中,牙石检出率为96.7%,牙龈出血检出率为87.4%[3]｡此外,大量的研究表明牙周病与很多全身系统性疾病具有相关性,如心脑血管疾病[4⁃6]､糖尿病[7⁃8]､慢性阻塞性肺疾病[9⁃10]､阿尔茨海默病[11⁃13]等｡因此,牙周健康不仅关系到口腔健康,更与全身健康息息相关｡

自身免疫性疾病是一类由于机体免疫系统错误地将自身正常组织视为外来威胁,进而发起攻击,导致组织损伤和器官功能异常的疾病｡这种异常的免疫反应可能由遗传[14⁃15]､环境[16⁃17]､感染[18]等因素触发｡有研究表明,牙周病与自身免疫性疾病的发生存在相关性,且两者在发病机制和病理过程上存在共同之处[19]｡通过流行病学调查､实验室检测､数据分析等方法,可探索牙周病与自身免疫性疾病之间存在的机制联系,包括免疫系统的异常反应､微生物菌群的作用､遗传因素的影响等｡

1、牙周病对自身免疫性疾病的影响

1.1牙周病对类风湿性关节炎的影响

类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是以关节病变为主的全身性自身免疫性疾病｡多数临床研究结果显示,牙周病与RA具有显著的相关性[20⁃24]｡牙周炎症的发生常早于RA,因此部分研究认为牙周病是RA的诱发因素之一[25]｡有研究发现,牙周组织发生炎症过程中出现局部组织的蛋白质过度瓜氨酸化,使得机体中瓜氨酸化蛋白质､氨基甲酰化蛋白质生成增加,这些修饰后的蛋白是RA患者自身抗体的主要靶标[26⁃27]｡牙周病主要的致病菌———牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis,P.gingi⁃valis)和伴放线聚集杆菌与瓜氨酸化表位免疫耐受性的破坏直接相关[28]｡P.gingivalis产生肽基精氨酸脱亚胺酶､烯醇化酶等酶类易发生瓜氨酸化,且吸烟可增强机体产生抗环瓜氨酸肽等抗体的风险[29⁃31]｡另外,P.gingivalis对口腔的感染将促进T细胞的活化和辅助性T细胞17(Thelpercell17,Th17)细胞的分化,从而影响局部及全身的免疫平衡,引起甚至加剧RA的软､硬组织破坏[32⁃33]｡

1.2牙周病对系统性红斑狼疮的影响

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种自身免疫性结缔组织疾病,可累及多个器官和组织｡免疫球蛋白γ复合物Fc区低亲和力受体ⅡB(FcgammareceptorⅡB,FcγRⅡB)基因突变可加重牙周病症状,而该基因的突变是SLE的重要易感因素[34⁃35]｡另有临床研究表明,同时罹患SLE和牙周病的患者体内部分抗牙周致病菌的抗体滴度与其抗自身抗体滴度呈显著正相关[36]｡牙周病中P.gingivalis的感染易引起血清中多数细胞因子如白介素(interleukin,IL)⁃1β､IL⁃2､IL⁃18､IL⁃6､IL⁃17､IL⁃33､肿瘤坏死因子⁃α(tumornecrosisfactor⁃α,TNF⁃α)以及补体的增加,并下调重要的免疫调节因子IL⁃10的产生,从而加重SLE的疾病症状[37⁃38]｡

1.3牙周病对炎症性肠病的影响

炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是肠道的非特异性､慢性炎症｡虽然目前并无足够证据证明IBD属于自身免疫性疾病,但因其具有与自身免疫性疾病类似的免疫异常[39],特在此一并阐述｡IBD患者牙周病的发生率显著增高,且其牙周组织破坏的严重程度也较高[40]｡发病机制上,牙周病与IBD具有相似之处,如中性粒细胞和M1型巨噬细胞的增多､上皮层紧密连接的破坏､Th17细胞的增多､菌群失调及其代谢物的改变等[41⁃42]｡口腔作为消化道的起始端,对肠道内环境具有重要影响｡研究推测,牙周病患者每天可能有1×1012至1×1013数量级的细菌通过吞咽进入肠道[42]｡P.gingivalis进入肠道后会对肠道菌群造成影响,并造成短链脂肪酸､亚油酸等代谢物成分变化,从而改变肠道的免疫状态[43]｡另外,牙周病局部炎症产生的促炎因子也会进入全身循环,进而引发或加重IBD[44]｡

1.4牙周病对其他自身免疫性疾病的影响

另有一些临床研究发现牙周病与1型糖尿病[45⁃46]､干燥综合征[47⁃48]､多发性硬化症[48⁃49]等其他自身免疫性疾病也具有显著相关性｡这种影响可能有如下机制:首先牙周局部炎症产生的细胞因子等可直接对全身免疫造成影响[50];其次,牙周致病菌及其产物可以到达病变组织器官,引起或加重局部免疫反应[19];最后,这些细菌可引起胃肠菌群改变,进而加重肠道炎症,并可能通过改变多种肠肽的分泌影响神经系统和其他各个系统[51⁃53]｡

2、自身免疫性疾病对牙周健康的影响

牙周病中牙周组织被破坏的直接原因主要有:病原微生物直接破坏;免疫/破骨细胞清除病原微生物及其产物时一并清除被感染的组织[54⁃55]｡自身免疫性疾病对牙周健康的影响也可从该两点进行分析｡

2.1自身免疫性疾病对口腔菌群的影响

口腔拥有仅次于胃肠道的第二大和最多样化的微生物群,其中可分为正常菌群和病理菌群｡正常的口腔菌群在维持口腔健康､保护口腔免受病原体侵害及调节免疫等方面起着重要作用｡在健康状态下,口腔菌群以群落形式稳定存在,能有效抑制有害微生物的过度生长,维护口腔的微生物环境｡然而自身免疫性疾病不仅影响全身免疫反应,还可能通过改变局部免疫环境,尤其是口腔微生物群落的组成,进一步加剧疾病的症状｡在口腔免疫环境失调的情况下,口腔中的某些共生微生物会转化为病原微生物,引起口腔菌群的变化[56⁃57]｡

很多自身免疫性疾病的临床研究观察到患者口腔菌群的变化｡例如,干燥综合征患者分泌唾液的量减少､成分发生变化,造成口腔内的菌群改变[48,58]｡1型糖尿病儿童的血糖指数变化也与口腔菌群的丰富性和复杂性变化及牙周疾病程度密切相关[59]｡此外,也有研究指出在RA､SLE和IBD等以炎症增强为特征的自身免疫性疾病中,宿主口腔菌群的组成发生变化,表现为有益菌群的减少及与疾病有关菌群的增加｡这种变化进一步加剧牙周组织的炎症反应,从而加重牙周病的严重程度[52,60⁃62]｡此外,口腔⁃肠道轴的研究也进一步揭示口腔菌群与胃肠道疾病的相关性[53]｡

自身免疫性疾病的临床用药包括糖皮质激素､改善病情抗风湿药物(disease⁃modifyinganti⁃rheumaticdrugs,DMARDs)､免疫抑制剂､抗炎药物､中草药等,其中一些药物可能也会对口腔菌群造成一定的影响｡例如,甲氨蝶呤､DMARDs等药物可能改变牙菌斑微生物组群的丰度,首次接受RA治疗的患者口腔内普雷沃氏菌属检出量增加[63]｡有研究也发现,免疫抑制剂如环孢素A的使用与P.gin⁃givalis､福赛坦纳菌和齿垢密螺旋体及微小微单胞菌的检出率具有相关性[64⁃66]｡此外,长期联合服用抗炎药物如喹诺酮类药物和甲硝唑联合治疗后,可能引起微生物群的持续变化,导致免疫稳态的失调[67]｡

2.2自身免疫性疾病对免疫功能的影响

自身免疫性疾病发生时,机体处于长期慢性的炎症状态,很多促炎细胞因子浓度增高｡银屑病患者皮肤组织中IL⁃17A､γ干扰素(interferon⁃γ,IFN⁃γ)和叉头框蛋白P3(forkheadboxproteinP3,Foxp3)的转录水平升高[68]｡IBD患者血液及肠道组织中促炎因子IL⁃6､IL⁃12､IL⁃23和IL⁃21及血清C⁃X⁃C基序趋化因子配体10(C⁃X⁃Cmotifchemokineligand10,CXCL10)的水平升高[69⁃70]｡此外,一些自身免疫性疾病表现为免疫细胞功能障碍,例如RA与SLE患者单核吞噬细胞功能异常,多数表现为吞噬细胞功能缺陷,导致凋亡细胞及其他免疫复合物清除能力受损[71]｡有研究表明这一缺陷与血清中补体C1q､C4和C3水平降低有关[72]｡因此,免疫系统过度激活或免疫调节功能丧失均可导致免疫反应无法有效地自我抑制,免疫系统持续攻击自身组织｡

除此之外,自身免疫性疾病中适应性免疫的激活扮演了重要的角色｡T细胞和B细胞又通过复杂的细胞因子网络和相互作用参与免疫反应和牙周病的发病进程｡T细胞可以表达核因子⁃κB受体活化因子配体(receptoractivatorfornuclearfactor⁃κBlig⁃and,RANKL),促进破骨细胞生成和骨吸收,而B细胞亚群B⁃1a显示出自身免疫特性,并在牙周病变中以高比例存在[73]｡

3、未来研究方向与临床启示

3.1牙周病与自身免疫性疾病的发病机制共性

牙周病与自身免疫性疾病在发病机制中存在很多共性的地方,比如自身抗体的产生､免疫系统紊乱和菌群改变｡宿主暴露于牙周病原体及遗传易感性,可能会触发通常不参与抗原呈递的细胞,导致自身抗原呈递给免疫系统,并产生自身抗体｡例如,一种自身抗体抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody,ANCA)可延迟中性粒细胞凋亡,间接加重牙周破坏,而ANCA也与IBD和自身免疫性肝炎的发病相关,然而二者相互联系的机制和应用前景仍需进一步研究[74]｡此外,先天免疫与适应性免疫相互作用的失调,也是自身免疫性疾病和牙周病的潜在发病机制｡例如,先天免疫细胞的过度募集和促炎型转化,Th17细胞对宿主免疫反应的“双刃剑”作用,在两种疾病中有一定互通性,因此在研究相应疾病的发病机制中可相互借鉴｡

3.2牙周病与自身免疫性疾病的早期诊断与治疗策略

自身免疫性疾病发病过程多隐匿且首发症状缺乏特异性,这对疾病的早期诊断带来较大挑战｡而牙周组织在疾病早期即可出现炎症性改变,其炎症标志物和微生物群落的变化可能为自身免疫性疾病的早期诊断提供辅助手段｡通过检测牙周病患者的炎症标志物和微生物群落,有望为临床发现自身免疫性疾病提供线索,达到早期干预的目的｡尽管部分研究发现良好的口腔卫生和牙周治疗可能对自身免疫性疾病的严重程度有一定的缓解作用[75],但目前仍缺乏充分的证据｡因此,彻底的牙周治疗及菌斑控制能否改善自身免疫性疾病的进展,仍需临床研究进一步探讨｡

自身免疫性疾病患者接受免疫疗法后对其牙周组织的影响也仍然未知｡生物制剂如抗TNF⁃α､抗IL⁃6､抗B细胞疗法在一些自身免疫性疾病中得到了广泛应用,同时这些生物制剂也在牙周病中具有较好的应用前景,但其疗效和稳定性仍需要更多的临床实验来评估｡同时,免疫治疗可能会对牙周病的进程产生负面影响,例如RA患者在使用免疫抑制剂后牙周病的患病风险增高[76],但具体机制尚不明确｡

牙周病和自身免疫性疾病之间存在复杂的双向影响,牙周病在一些患者中进展迅速,可能成为自身免疫性疾病早期提示的标志之一｡因此,加强对牙周疾病的治疗,不仅有助于患者的口腔健康,还能降低自身免疫性疾病的风险及严重程度,未来仍需要各领域的研究者更进一步地揭示两者之间的关系｡

参考文献:

[1]中华口腔医学会.维护牙周健康的中国口腔医学多学科专家共识(第一版)[J].中华口腔医学杂志,2021,56(2):127⁃135.

[2]闫福华.牙周炎对全身疾病和健康影响的研究进展[J].口腔医学,2018,38(7):577⁃581.

基金资助:国家自然科学基金(82122015);

文章来源:崔峻,胡艺耀,张曦木,等.牙周病与自身免疫性疾病的相互关系及机制[J].口腔生物医学,2025,16(01):1-5.