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多重耐药菌腹膜透析相关性腹膜炎的临床特征和转归分析

2023-12-05 28 上传者：管理员

摘要：目的探讨多重耐药菌腹膜透析相关性腹膜炎(peritoneal dialysis-associated peritonitis,PDAP)的临床特征、细菌谱、耐药率及转归，为多重耐药菌PDAP的规范化治疗提供临床依据。方法回顾性分析2016—2022年在河北医科大学第三医院腹膜透析中心随访的腹膜透析相关性腹膜炎患者的临床资料，依据腹膜透析液病原学检查结果将其分为多重耐药菌组和非多重耐药菌组，比较2组患者的临床资料与治疗结果。结果 (1)共纳入96例患者，发生123例次PDAP，其中多重耐药菌PDAP为56例次，病原体以革兰氏阳性菌(G+)为主，共49例次(87.5%)，最常见菌株为凝固酶阴性的葡萄球菌，共41例次(83.7%)；革兰氏阴性菌(G-)全部为大肠埃希菌。(2)与非多重耐药菌组相比，多重耐药菌组患者平均缓解天数延长(Z=-1.994、-2.341,P=0.046、0.019)。对于G+而言，多重耐药菌组的平均缓解天数比非多重耐药菌组延长2.491天(t=-2.254,P=0.028)。(3)G+2020—2022年对利福平的敏感率较2016—2019年有所升高(χ2=4.416,P=0.042)。(4)在G+菌所致PDAP患者中，多重耐药菌组的重现/再发率高于非多重耐药菌组(P=0.020)。结论多重耐药菌组的致病菌主要为凝固酶阴性葡萄球菌，且重现/再发的风险较非多重耐药菌组高。多重耐药菌相关性PDAP会导致炎症持续时间延长，需尽早使用敏感抗生素治疗并适当延长抗生素疗程。

关键词：
PDAP
多重耐药菌
腹膜透析
腹膜透析相关性腹膜炎
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腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是终末期肾病患者肾脏替代治疗的有效方法之一，腹膜透析相关性腹膜炎(peritoneal dialysis associ‐ated peritonitis,PDAP)是腹膜透析患者常见且严重的并发症，频繁发生的腹膜炎会显著增加持续性不卧床腹膜透析(continuous ambulatory peri‐toneal dialysis,CAPD)患者的技术失败和全因死亡率[1]。抗生素的广泛应用势必会导致多重耐药菌(multiple drug resistant organisms,MDRO)检出率的增加，严重影响PD患者的预后。因此本研究主要探讨多重耐药菌相关性PDAP的临床特征以及其转归差异，明确MDRO对于PDAP患者的影响，为改善其预后提供临床参考。

1、对象和方法

1.1 研究对象

回顾性收集2016年1月—2022年12月于河北医科大学第三医院腹膜透析中心规律随诊的PDAP患者。所有患者均植入Tenckhoff导管(柯惠有限责任公司，中国)，使用双联双袋系统(百特中国投资有限公司，中国)进行维持性腹膜透析。纳入标准：符合2022年国际腹膜透析协会(International Society for Peritoneal Dialysis,ISPD)颁布的PDAP诊断标准[2]。排除标准：年龄<18岁；临床资料不完整；腹膜透析液未培养；腹膜透析液培养阴性；腹膜透析液培养结果为真菌、病毒、混合致病菌或致病菌不明确。根据腹膜透析液培养及药敏结果分为多重耐药菌组(MDRO组)和非多重耐药菌组(对照组)。对多重耐药菌PDAP腹水培养革兰氏阳性菌进行抗生素耐药性变迁，根据时间分为2016—2019年组和2020—2022年组。本研究获得河北医科大学第三医院伦理委员会批准(W2023-106-1)。

1.2 数据收集

基线资料：年龄、性别、透析龄、原发病、是否合并糖尿病、体质量指数(body mass index,BMI)、平均缓解天数(腹水白细胞计数下降至≤0.1×109/L所需天数)；实验室指标：腹膜炎发生时的血白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、钠、钾、降钙素原、血肌酐，第1天腹膜透析液白细胞计数、腹膜透析液微生物培养结果、药敏资料。当次腹膜炎疗效指标：治愈、复发、重现、再发、转血液透析、PDAP相关性死亡。重复发生腹膜炎的患者仅记录第1次发生腹膜炎时的一般资料及数据。

1.3 相关标准

①PDAP：具备以下诊断标准中至少2点[2]:a.有腹膜炎的症状和体征，即腹痛和/或透出液浑浊；b.透出液白细胞计数>100/μl或>0.1×109/L(至少留腹2小时)，多核细胞百分比>50%;c.透出液微生物培养阳性。②多重耐药菌：主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物(不含天然耐药)同时呈现耐药的细菌[3,4]。③治愈：PDAP患者经合理抗感染治疗2～3周后，PDAP的症状完全缓解，透出液转清，且透出液白细胞计数下降至正常水平[5]。④复发：在前次腹膜炎彻底治疗结束后(以最后一次灌注抗生素为准)4周内再次发生同一病原菌或培养阴性的腹膜炎(包括2次均为同一特定病原菌或其中一次培养阴性，如前次培养阴性，第二次培养为特定病原菌亦或前次培养为特定病原菌、第二次培养阴性)[2]。⑤重现：前次腹膜炎彻底治疗结束后(以最后一次灌注抗生素为准)4周后再次发生同一病原菌的腹膜炎[2]。⑥再发：前次腹膜炎彻底治疗结束后(以最后一次灌注抗生素为准)4周内再次发生腹膜炎，但致病菌不同[2]。⑦PDAP相关性死亡：PDAP发生30天内死亡或因腹膜炎住院而发生的死亡[2]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。2组间重复测量的多点数据的趋势变化用简单线性分析。P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料

2016—2022年共118例患者发生了186例次PDAP，其中MDRO相关性腹膜炎发生率为60例次(32.3%)。根据排除标准进一步筛选后，最终纳入96例腹膜炎患者，共发生123例次PDAP。根据腹膜透析液培养结果分为MDRO组41例，发生56例次[其中革兰氏阳性菌(G+)34例，发生49例次；革兰氏阴性菌(G-)7例，发生7例次]PDAP；对照组55例，发生67例次(其中G+26例，发生31例次；G-29例，发生36例次)PDAP。

2.2 多重耐药菌PDAP的致病菌组成

腹膜透析液病原学检查结果提示MDRO组及对照组的病原体分布有统计学差异(χ2=22.807,P<0.001)。与对照组相比，MDRO组以G+为主；G+中最多的菌株为凝固酶阴性的葡萄球菌(83.7%)。针对腹膜透析液培养结果为G-,MDRO组与对照组中均以大肠埃希菌为主。详见表1。

表1 多重耐药菌PDAP与对照组的病原体分布[例次，n(%)]

2.3 多重耐药菌相关性PDAP与对照组的临床特点

与对照组相比，G+所致的PDAP,MDRO组中患者年龄偏低，缓解时间更长，详见表2。对于G-所致的PDAP,MDRO组中患者PCT较低，缓解时间更长，详见表3。

2.4 多重耐药菌PDAP腹膜透析液培养微生物常用抗生素的敏感率和耐药率

分析56例次MDRO感染患者的的药敏结果，发现G+对万古霉素、替加环素、利奈唑胺始终保持100%敏感，抗生素耐药性变迁结果显示2020—2022年G+对利福平的耐药率较2016—2019年有所下降(P=0.042)，详见表4;G-均为产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamas es,ESBLs)的大肠埃希菌，对氨苄西林、头孢曲松、左氧氟沙星耐药率较高(100%)。

2.5 多重耐药菌相关性PDAP与对照组当次治疗结果

对于G+所致PDAP,MDRO组的重现/再发率高于对照组(P=0.020)。对于G-感染的PDAP,2组当次治疗结果无明显差异，详见表5。

2.6 影响平均缓解天数的因素

将PDAP患者的平均缓解天数作为因变量，其致病菌是否为MDRO以及其各个临床指标作为自变量分别进行线性回归分析，提示G+感染的PDAP中，MDRO是PDAP的影响因素(F=5.082,P=0.028)；相较于对照组，MDRO的平均缓解天数延长2.491天(t=-2.254,P=0.028)。

3、讨论

近年来随着腹膜透析质量持续改进，PDAP的发病率有所下降，但国内外多项研究结果表明PDAP患者中病原体的耐药率呈上升趋势[6,7,8]。本研究围绕多重耐药菌与非多重耐药菌相关性PDAP展开，旨在分析多重耐药菌PDAP的临床特征、细菌谱、耐药率及转归。

笔者所在PD中心多重耐药菌PDAP占总PDAP发生次数的32.3%，这一比例明显高于既往研究[6]中MDRO所占的比例(10.1%)。分析可能与笔者所在PD中心长期以头孢唑林和头孢他啶作为经验性治疗PDAP患者的首选方案有关，引发高选择性抗生素压力，最终导致耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin resistant coagulase negative staphylococcus,MRCNS)和产ESBLs大肠埃希菌检出率的上升，以MRCNS的增长更为显著，其中以耐甲氧西林表皮葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus epidermidis,MRSE)最常见。表皮葡萄球菌可以从感染的方式转变为适应细胞内的方式，从而使炎症反应减弱，引起反复感染，同时其易在腹膜透析导管表面形成生物膜，一旦形成生物膜，其结构及生长代谢均发生改变，导致更强的耐药性[9]，这也是导致腹膜炎反复发作的潜在原因[10]因此克服生物膜屏障，恢复致病菌对抗菌药物的敏感性对治疗此类PDAP至关重要。有研究[11]通过对生物膜细菌的最低生物膜清除浓度(minimum bio‐film eradication concentration,MBEC)进行测定，发现生物膜细菌的MBEC远高于浮游细菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)，如果应用MIC指导临床抗生素的使用，可能导致抗感染治疗的失败。因此怀疑生物膜形成时，相较于MIC检测，采取MBEC检测是更为直接可靠的体外药敏试验参考指标，对抗菌药物的合理选择和寻找新型抗生物膜药物具有重要临床指导价值。对于MDRO组中病原菌为G-的PDAP，主要的耐药机制为产ESBLs。有研究表明[12]相较于非ESBLs菌株，产ESBLs菌株具有更高的耐药性。ESBLs指由质粒介导的能够水解头孢菌素类、单酰胺类抗生素以及青霉素类药物的一类β-内酰胺酶，且编码ESBLs的质粒通常携带对氨基糖苷类抗生素耐药的基因，所以对于ESBLs阳性的大肠埃希菌可选择的抗生素十分有限，对于此类患者应引起重视并持续检测其发病率。

表2 革兰氏阳性菌中多重耐药菌PDAP与对照组基线资料比较

表3 革兰氏阴性菌中多重耐药菌PDAP与对照组基线资料比较

表4 多重耐药菌PDAP腹水培养革兰氏阳性菌对常见抗生素的敏感率和耐药率

表5 多重耐药菌腹膜透析相关性腹膜炎与对照组当次疗效比较[n(%)]

本研究通过比较MDRO组和对照组患者的临床资料，发现G-菌耐药菌株与对照组在PCT方面的差异具有统计学意义。PCT作为一种无激素活性的降钙素前肽物质，在健康人血清检测浓度低于0.05ng/ml[13]，但当机体发生炎症反应时，内毒素或脂多糖以及细胞因子可刺激组织产生PCT。Guz G等人[14]通过比较PCT与腹膜炎的常规炎症标志物发现PCT在诊断腹膜炎的特异度高达94%。本研究结果表明G-菌引起的PDAP,MDRO组的PCT显著低于对照组，且少数患者的PCT在正常范围内，这与既往研究结果相似[15]。因此本研究认为PCT在区分G-菌的耐药性方面无差异，可能与以下因素有关：PD患者发生腹膜炎更倾向于局部感染，PCT水平无法反映局部感染的严重程度，且感染的严重程度并不只受病原体耐药性这一单一因素影响。就目前而言，病原菌的耐药性还需依赖病原菌培养及药敏结果，无法根据患者的临床基本资料推断出来，限制了敏感抗生素的的早期应用，因此应该探究更为敏感的生物标志物用于MDRO相关性腹膜炎的早期诊治。

无论是G+菌还是G-菌引起的PDAP，耐药性的增加均会显著延长PD患者腹膜炎持续时间，而腹膜炎持续存在可导致间皮细胞损伤、脱落及再生障碍，纤维蛋白聚集等诱导腹膜纤维化，进而导致超滤衰竭[16,17]，影响其预后，因此延长抗生素疗程对于防治多重耐药菌导致的PDAP至关重要。

抗生素的选择对于PDAP的治疗尤为重要，直接影响PDAP患者预后[18]。近年来多个研究发现对常用抗生素(头孢唑林、氨苄西林、头孢他啶)的耐药率呈上升的趋势[19,20,21,22]。本研究也证实了MDRO对于第一代和第三代头孢菌素有较高的耐药性，故不宜作为MDRO的经验性用药。本研究的耐药分析还发现MDRO对利福平的耐药率呈现下降趋势。由于利福平的药物相互作用及单一用药时极易导致耐药性产生，不作为PDAP常规抗生素使用。但由于利福平良好的生物膜渗透性，作为辅助药物使用可显著降低金黄色葡萄球菌的复发及重现的风险[23]。因此，对于耐药的G+菌所致的PDAP可以尝试加用利福平作为辅助用药，以减少其复发和重现。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究是单中心研究，样本量较小，不能完全代表MDRO相关性PDAP的临床特点和预后；其次，本研究缺乏针对MDRO导致的腹膜炎患者远期转归的探讨。

综上所述，PDAP患者病原体耐药性呈现上升趋势，以MRCNS最常见，MDRO的出现会显著延长PDAP患者炎症持续时间，同时G+菌的耐药菌株导致其较高的重现率，应尽早选择敏感抗生素积极治疗并适当延长抗生素疗程。

参考文献:

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文章来源:杨滨鸿,王秀芬,张涛等.多重耐药菌腹膜透析相关性腹膜炎的临床特征和转归分析[J].中国血液净化,2023,22(12):900-904.