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某三甲医院铜绿假单胞菌痰培养阳性患者细菌耐药及抗菌药物应用分析

2023-07-28 48 上传者：管理员

摘要：了解某三甲医院铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)痰培养阳性患者细菌耐药及抗菌药物合理使用情况，为临床PA感染患者抗菌药物的合理选用提供参考。方法通过淮北人民医院检验系统检索2019年痰培养PA阳性药敏试验数据，按照PA对碳青霉烯类的耐药情况分为耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa,CRPA)组、碳青霉烯类敏感铜绿假单胞菌(carbapenem-sensitive Pseudomonas aeruginosa,CSPA)组和中敏组，分析其对主要抗PA药物的耐药情况及抗菌药物使用合理情况和治疗效果。结果共检索到痰培养PA阳性70例，其中CRPA感染20例，CSPA感染44例，中敏6例。CRPA感染患者主要分布在重症医学科和呼吸与危重症医学科(60.0%),CSPA感染患者主要分布在呼吸与危重症医学科(40.9%)。CRPA组和CSPA组对其他主要抗PA药物(头孢他啶和哌拉西林他唑巴坦)的耐药率差异均有统计学意义(P<0.05)。CRPA组和CSPA组初始经验治疗药物选用或联用不适宜率分别为50.0%(19/38)和32.3%(20/62);CRPA组和CSPA组目标治疗药物选用或联用不适宜率分别为27.3%(6/22)和11.1%(4/36)。70例PA感染患者临床治愈64例，临床无效6例；微生物学清除6例，假定清除52例，未清除12例；综合疗效痊愈58例，无效12例。结论 CRPA耐药率高、临床治疗困难且预后不良，应高度重视CRPA感染的治疗并合理选用抗菌药物，初始经验治疗后尽快根据细菌培养和药敏试验结果调整抗菌药物。

关键词：
合理用药
抗菌药物
疗效
碳青霉烯类
铜绿假单胞菌
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据世界卫生组织报告，铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa,PA)是医院感染的主要致病菌之一，对大多数抗菌药物的耐药性极强，并对患者造成高威胁和高死亡率[1,2]。碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa,CRPA)在最近几年内广泛扩散，2019年度全国PA对碳青霉烯类的耐药率平均为19.1%,碳青霉烯类抗菌药物的临床使用量和使用强度逐年增加是细菌对其产生耐药的重要原因[3,4]。相比碳青霉烯类敏感铜绿假单胞菌(carbapenem-sensitive Pseudomonas aeruginosa,CSPA),CRPA常同时对其他抗菌药物耐药，表现为多重耐药，甚至广泛耐药或全耐药，造成临床治疗困难和预后不良[2]。因此，了解CRPA临床分布、耐药现状与选药适宜性十分必要，本研究筛选淮北市人民医院PA感染的住院患者，分析其耐药情况、抗菌药物治疗方案及合理情况，旨在为PA感染患者合理选用抗菌药物提供参考，现将结果报告如下。

1、资料与方法

1.1资料来源

检索2019年淮北市人民医院检验系统痰培养阳性PA药敏试验数据，并查阅上述患者电子病历，用EXCEL表格记录患者基础信息和抗菌药物选用情况。纳入标准：①有明确的痰培养PA感染证据；②患者用药治疗医嘱完整。排除标准：①检出PA但无临床症状的带菌者；②同一病人短期重复检查菌株；③住院时间<7 d的患者。

1.2方法

1.2.1 PA对碳青霉烯类抗菌药物的耐药情况判断

参考《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识(2022年版)》,CRPA定义为对美罗培南、亚胺培南、多利培南等任何一种碳青霉烯类抗菌药物耐药的PA[5]。结合该院药敏结果解读，将对美罗培南、亚胺培南任一(或同时)耐药的PA菌株感染划归为CRPA感染组。

1.2.2药敏试验

使用全自动微生物鉴定与药敏分析仪对临床PA分离菌株进行抗菌药物敏感性实验，K-B纸片法补充，全程严格按照《全国临床检验操作规程(第4版)》操作，药敏结果根据2019年版美国临床和实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)标准判读。

1.2.3治疗药物选用或联用不适宜判断标准

参考相关指南、专家共识[5,6,7],结合该院现用抗菌药物目录，制定该院住院患者PA下呼吸道感染抗菌药物使用标准，见表1。

表1住院患者PA下呼吸道感染用药选择评价标准

PA-CAP初始经验性用药选择(用药方案需覆盖肺炎链球菌)

1、非重症PA-CAP:抗PAβ-内酰胺类；抗PA氟喹诺酮类。

①青霉素类及其与酶抑制剂复合制剂：美洛西林、哌拉西林舒巴坦；

②头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂：头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦；

③碳青霉烯类：亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南；

④单环β-内酰胺类：氨曲南(不单独用，需联合用药);

⑤氟喹诺酮类：左氧氟沙星。

2、重症PA-CAP:抗PAβ-内酰胺类联合抗PA氟喹诺酮类或抗PA氨基糖苷类。

①β-内酰胺类：美洛西林、哌拉西林舒巴坦、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、亚胺

培南西司他丁、美罗培南、比阿培南、氨曲南；

②氟喹诺酮类：左氧氟沙星；

③氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素、依替米星。

PA-HAP/VAP初始经验性用药选择

1、非重症PA-HAP/VAP:根据MDR-PA风险等级选用药物。

(1)MDR-PA低风险：单药治疗

①青霉素类及其与酶抑制剂复合制剂：美洛西林、哌拉西林舒巴坦；

②第三、四代头孢菌素及其与酶抑制剂复合制剂：头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦；

③氧头孢烯类：拉氧头孢；

④氟喹诺酮类：左氧氟沙星。

(2)MDR-PA高风险：以下药物①②③单药治疗或与④⑤其中一种联合使用。

①β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：哌拉西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦；

②头孢菌素类：头孢他啶；

③碳青霉烯类：亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南；

④氟喹诺酮类：左氧氟沙星；

⑤氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素、依替米星。

2、重症PA-HAP/VAP:以下药物①②单药治疗或与③④其中一种联合使用，

有CRPA、DTR-PA感染风险可使用①/②联合⑤。

①β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：哌拉西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦；

②碳青霉烯类：亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南；

③氟喹诺酮类：左氧氟沙星；

④氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素、依替米星；

⑤多黏菌素类：多黏菌素B。

结构性肺病初始经验性用药选择(有PA感染风险)

慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张急性加重期：抗PAβ-内酰胺类；抗PA氟喹诺酮类。

①β-内酰胺类：美洛西林、哌拉西林舒巴坦、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、

亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南、氨曲南(不单独用，需联合用药);

②氟喹诺酮类：左氧氟沙星。

目标治疗用药选择

PA-CAP用药选择

(1)首选：参考药敏结果选择以下药物：①单药治疗或与②③其中一种联合使用。

①β-内酰胺类：美洛西林、哌拉西林舒巴坦、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南、氨曲南(不单独用，需联合用药);

结构性肺病合并PA感染急性加重期用药选择：根据药敏结果及病情严重度选择单药或联合治疗(优先选择肺组织浓度高的抗PA药物),具体方案可参照上述PA肺炎用药方案。

注:PA-铜绿假单胞菌；CAP-社区获得性肺炎；HAP-医院获得性肺炎；VAP-呼吸机相关肺炎；MDR-PA:多重耐药铜绿假单胞菌；XDR-PA:广泛耐药铜绿假单胞菌；DTR-PA:“难治”耐药铜绿假单胞菌；CRPA:碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌。

1.2.4疗效判断标准

参考国家食品药品监督管理总局《抗菌药物临床试验技术指导原则》[4]制定临床疗效判定标准、微生物学疗效判定标准和综合疗效判定标准。

1.2.4.1临床疗效标准

临床治愈： ①治疗结束时所有症状、体征消失或恢复正常，影像学、实验室检查恢复正常；②仅有部分临床症状或体征，无微生物学指标异常；③仅提示感染后状态或基础疾病，未提示活动的感染。临床无效：①治疗结束时所有症状、体征持续或不完全消失或恶化；②出现了新的症状或体征。

1.2.4.2微生物学疗效标准

①清除：治疗结束后原感染部位的标本未培养出PA;②假定清除：疾病的症状体征消失，无法获取可培养的材料如痰液、皮肤脓液或分泌物等，或者对于已康复的患者而言获取标本的方法侵袭性过强，此时认为假定清除；③未清除：治疗后原感染部位的标本培养中仍然培养出PA;④假定未清除：对于未作或无法作细菌培养且疗效评价为无效的患者，认为假定致病菌未清除。清除率=(清除例数+假定清除例数)/总例数×100%。

1.2.4.3综合疗效标准

①痊愈：患者在治疗结束后临床治愈且细菌清除或假定清除；②无效：患者在治疗结束后临床无效或者细菌未清除或假定未清除，如果患者临床疗效或微生物学疗效结果中的一项为无效而另一项缺失，则综合疗效为无效。

1.3统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行统计学处理，计量资料用(x¯±s)表示；计数资料组间比较采用Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1患者基本资料

共检索到痰培养PA阳性病例70例，其中CRPA感染20例(28.57%),CSPA感染44例(62.86%),中敏6例(8.57%)。CRPA感染患者主要分布在重症医学科和呼吸与危重症医学科(60.0%,12/20),见表2。

表2患者基本情况

2.2细菌耐药情况

70株PA按照CRPA组、CSPA组和中敏组分别统计对其他主要抗PA药物的耐药情况。CRPA组和CSPA组比较，PA对阿米卡星、头孢哌酮舒巴坦和左氧氟沙星的耐药率差异无统计学意义(Fisher确切概率法，P值分别为：0.276、0.489、0.059);对头孢他啶和哌拉西林他唑巴坦的耐药率差异有统计学意义(Fisher确切概率法，P值分别为：0.001、0.007),见表3。

表3 PA耐药性分析

2.3抗菌药物用药情况

70份PA感染病历按照CRPA组、CSPA组和中敏组分别统计初始治疗和目标治疗的药物选择(包括治疗过程中的药物调整，不统计抗真菌药、抗厌氧菌药、抗病毒药和口服抗菌药),初始经验治疗和目标治疗选择头孢菌素类药物(含复合制剂)单药或联用其他药物分别为62例次和42例次，均处于第一位。CRPA组和CSPA组初始经验治疗药物选用或联用不适宜率分别为50.0%(19/38)和32.3%(20/62);CRPA组和CSPA组目标治疗药物选用或联用不适宜率分别为27.3%(6/22)和11.1%(4/36),见表4、表5。

表4 PA感染初始经验治疗药物选择频次情况

表5 PA感染目标治疗药物选择频次情况

2.4治疗效果

20例CRPA感染患者临床治愈18例，临床无效2例；微生物学清除4例，假定清除13例，未清除3例；综合疗效痊愈17例，无效3例。44例CSPA感染患者临床治愈42例，临床无效2例；微生物学清除2例，假定清除36例，未清除6例；综合疗效痊愈38例，无效6例，其中死亡1例。6例碳青霉烯类中敏患者临床治愈4例，临床无效2例；微生物学清除0例，假定清除3例，未清除3例；综合疗效痊愈3例，无效3例。70例PA感染患者临床治愈64例，临床无效6例；微生物学清除6例，假定清除52例，未清除12例；综合疗效痊愈58例，无效12例。

3、讨论

3.1 PA的耐药率和对碳青霉烯类药物的耐药机制

本次研究发现70例痰培养PA阳性病例对碳青霉烯类药物的耐药占比28.6%,高于全国平均水平[3],除阿米卡星外，CRPA组对其他常用抗菌药物敏感率在40%～60%之间，远低于CSPA组，也低于中敏组。PA对碳青霉烯类耐药机制主要有外膜蛋白OprD缺失突变、主动外排泵过度表达、碳青霉烯水解酶的产生、生物被膜形成等多种耐药机制共同介导[8,9]。国内CRPA的主要耐药机制是外膜蛋白OprD缺失突变，OprD出现功能缺失和表达下调会影响外膜通透性，阻碍药物进入细菌细胞，进而对碳青霉烯类药物产生耐药性，OprD多态性尤其是F170L取代和L7缩短可能与PA产生碳青霉烯耐药密切相关[10,11]。

3.2抗PA感染治疗方案与选药适宜性

根据临床特征和药敏结果，选择抗PA活性较强的抗菌药物进行单药或者联合用药治疗[5]。本研究中，CRPA初始经验治疗药物选择不适宜比例为50.0%(19/38),包括：①碳青霉烯类单用或联用其他药物；②选用非抗PA药物；③抗PA药物联用非抗PA药物。CSPA初始经验治疗药物选择不适宜比例为32.3%(20/62),包括：①选用非抗PA药物；②抗PA药物联用非抗PA药物；③选用不宜单药使用的抗PA药物单药使用。中敏组2例次选药不适宜，选用药物为头孢曲松或头孢曲松联用莫西沙星。CRPA目标治疗药物选择不适宜比例为27.3%(6/22),包括：①抗PA药物联用非抗PA药物；②选用不宜单药使用的抗PA药物单药使用。CSPA目标治疗药物选择不适宜比例为11.1%(4/36),包括：①抗PA药物联用非抗PA药物；②选用不宜单药使用的抗PA药物单药使用。中敏组1例次选药不适宜，选用药物为左氧氟沙星单药治疗。因此在选择药物治疗方案时可参考以下建议：①β-内酰胺类联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类药物可提高对PA的抗菌活性[5,12];②磷霉素联合其他抗PA药物对治疗PA感染有协同作用，建议联合使用，并提前1 h应用磷霉素以提高其他药物的渗透性[5];③氨曲南一般不单独用于PA下呼吸道感染[5];④氟喹诺酮类在肺泡上皮衬液浓度高于血药浓度，若无使用禁忌可优先选择作为HAP、VAP目标治疗方案；⑤PA生物被膜感染可联合大环内酯类(14元环/15元环)、氟喹诺酮类[5,11];⑥多黏菌素与其他抗菌药物合用可以避免治疗失败并防止产生耐药性，建议根据不同感染部位及药敏情况联合其他抗PA药物[13,14,15]。

3.3疗效分析

治疗效果提示，70例PA感染患者临床治愈率91.4%(64/70),微生物学清除率82.9%(58/70),综合疗效痊愈率82.9%(58/70),死亡率1.4%(1/70)。临床疗效与细菌学疗效不一致，6例患者临床症状改善但细菌培养依然阳性，分析原因很可能患者存在定植菌或样本污染。

综上所述，该院CRPA检出率高，检出患者主要分布在呼吸与危重症医学科且病情危重，初始治疗和目标治疗选用药物均存在不适宜现象。CRPA常同时对其他抗菌药物耐药，表现为多重耐药或广泛耐药甚至全耐药，造成临床治疗困难和预后不良。因此，临床要高度重视CRPA感染的治疗并合理选用抗菌药物，初始经验治疗后尽快根据细菌培养和药敏试验结果调整抗菌药物。

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