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6-甲基-4-羟基香豆素的合成探究
摘要：香豆素类化合物是一种具有很强的生理活性、药理活性及生物活性的天然产物。4-羟基香豆素是合成香豆素类衍生物的一类重要的有机中间体。本文以4-甲基苯酚为原料,通过乙酰化,重排,缩合反应,合成6-甲基-4-羟基香豆素,三步反应总收率为40.0%,其结构经质谱和1HNMR确证。
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香豆素(coumarin)又名1,2-苯并吡喃酮，广泛分布于植物界中。其生理活性多种多样，对植物而言低浓度时是一种植物激素，高浓度时却能抑制植物生长[1]；对人体更具有抗艾滋病，抗肿瘤，抗氧化，抗微生物，降压，抗辐射等多方面的生理活性[2,3]，此外还可作为化妆品和食品添加剂[4]。1903年，Anschütz首次合成出4-羟基香豆素[5]，此后，4-羟基香豆素及其衍生物广泛用作医药、农药、染料的中间体[6]。如它可制备抗凝血灭鼠剂(灭鼠灵、杀鼠迷等)，抗真菌剂和治疗心血管疾病药物(如硝苄香豆素、双香豆素、新抗凝等抗凝血剂)[7,9]。医学报道指出4-羟基香豆素在抗癌药物的研究上，也极具有研究价值[8]。4-羟基香豆素及其衍生物还可用来合成蟛蜞菊内酯类化合物[8,9]。
根据环上取代基及其位置的不同，常将香豆素分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。目前4-羟基香豆素的合成方法主要有苯酚法，乙酰水杨酸法，水杨酸甲酯法及邻羟基苯乙酮法[10]，由于邻羟基苯乙酮法收率高、操作简单、绿色环保，本文采用此法合成6-甲基4-羟基香豆素，合成路线如下：
图1合成路线
1、实验部分
1.1 仪器与试剂
仪器：三用紫外仪(ZF-6，上海嘉鹏科技有限公司)、循环水真空泵(SHB-B95，郑州长城科工贸有限公司)，旋片式真空泵(2XZ-4，上海飞鲁泵业科技有限公司)，旋转蒸发仪(RE-52CS，上海亚荣生化仪器厂)、液质联用仪(LCMS-2010EV,Aglient)、核磁共振仪(300MHz,BRUKER)等。
试剂：4-甲基苯酚(AR,20140502，上海瀚鸿化工科技有限公司)、乙酰氯(AR,20190605，天津市福晨化学试剂厂)、三乙胺(AR,20150706，天津市福晨化学试剂厂)、三氯化铝(AR,20161220，成都市科龙化工试剂厂)、碳酸二甲酯(AR,20141102，国药集团化学试剂有限公司)，NaH(60%，天津光复科技发展有限公司)，硅胶(AR,200～300目，青岛海洋化工厂)等。
1.2 合成过程
1.2.1 乙酸4-甲基苯酯的合成：
参考文献[11]，在250mL三口瓶中，加入10g(0.092mol)4-甲基苯酚和100mL二氯甲烷，冰水浴降至0℃，再向混合液中加入20.6gEt3N(0.20mol)，搅拌3min后向反应体系缓慢滴加滴加16g(0.212mol)乙酰氯，滴加过程控制反应温度于低于5℃，滴毕用TLC监控反应，EtOAc/PE=1/5展开。反应完全后，旋干二氯甲烷，加入100mL水，振摇使溶解，用100mLEtOAc萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂。柱层析分离，EtOAc/PE=1/20洗脱，收集产品点。旋干溶剂，得黄色油状物12.6g，收率91%。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ12.12(s,1H)，δ7.52(d,1H)，δ7.30(m,1H)，δ6.89(d,1H)，δ2.58(s,3H)，δ2.39(s,3H)。
1.2.2 2-乙酰基-4-甲基苯酚的合成(Fries重排)：
参考文献[12]，在250mL三口瓶中，加入12.6g(0.084mol)乙酸4-甲基苯酯，反应液升温至140℃，搅拌下分批加入11.2g(0.095mol)无水AlCl3，加入过程中控制反应温度低于160℃，加毕160℃下继续反应0.5小时，TLC监控反应，EtOAc/PE=1/5展开。待反应完全，将其倒入100mL冰水中，用稀盐酸调pH值至3左右，用50mLEtOAc萃取三次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂。柱层析分离，EtOAc/PE=1/20洗脱，收集产品点，旋干溶剂，得白色固体7.6g，收率61%。
1HNMR(DMSO,300MHz)δ12.39(s,1H)，δ7.60(s,1H)，δ7.44(m,1H)，δ7.25(d,1H)，δ5.56(s,1H)，δ2.36(s,3H)
1.2.3 6-甲基-4-羟基苯并吡喃酮的合成：
参考文献[13]，在100mL三口瓶中加入3.02g(0.02mol)2-乙酰基-4-甲基苯酚，4.04g(0.1mol)NaH及25mL无水甲苯，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加溶解于无水甲苯的碳酸二乙酯1.81g(0.02mol)，反应30min后加热至回流，TLC监控反应，EtOAc/PE=1/5展开。待反应完全，在冰浴条件下加入20mL的去离子水，用2M的盐酸调节pH至中性。沉淀物过滤，用石油醚洗涤，干燥得到白色固体2.53g，收率72%。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ12.54(s,1H)，δ7.33-7.23(m,3H)，δ5.61(s,1H)，δ3.82(s,3H)
2、结果与讨论
(1)本文以4-甲基苯酚为起始原料，与乙酰氯发生酯化反应，生成对甲基酚酯；酚酯在高温下以路易斯酸无水氯化铝为催化剂，发生Fries重排反应，生成邻羟基苯乙酮；邻羟基苯乙酮再与碳酸二甲酯在碱性条件下缩合生成6-甲基-4-羟基香豆素，结构经LC-MS及1HNMR确证，如下图：
图26-甲基-4-羟基香豆素液质图谱
图36-甲基-4-羟基香豆素核磁共振图谱
(2)Fries重排反应时,低温主要生成对位产物，高温主要生成邻位产物，过高的温度又导致副产物增多，所以反应过程中必须控制反应温度在140～160℃之间。先加入无水氯化铝，在升温的过程中会导致氯化铝部分吸水，反应收率降低，所以需温度升高至140℃再加入无水氯化铝。
(3)缩合反应中，反应升温后，TLC检测原料很快反应完全，但取样经LC-MS检测，不是终产物，继续反应2h检测到终产物，所以该步反应需注意对中间产物的监测。其反应过程推测如下：
图4缩合反应中间产物分析
(4)整个实验过程所用的试剂简单易得，所涉及到的反应都是有机化学中的常规反应，而且操作简单，收率较高，污染小，是一条适合工业生产的绿色合成路线。
参考文献：
[1]卢平,余希成,陈福北.香豆素合成实验后处理方法的改进[J].广西轻工业,2010(9):29-30.
[2]金洪光,张宏梅,李晓光.香豆素合成研究进展[J].贵州化工,2008,33(6):17-19.
[3]何旭.香豆素类化合物的化学成分及用途[J].时代教育,2009(9):19-20.
[4]李品华,阮学海,孙兴华.香豆素合成方法的研究[J].淮北煤师院学报,2002,23(1):51-54.
[5]肖川.香豆素和嘌呤核苷类化合物的合成及其生物活性的研究[D].吉林大学,2012.
[6]王慧彦.新型香豆素衍生物的合成研究[D].苏州大学,2014.
[9]邹建平,中山充.墨旱莲化学成分的研究[J],中草药,1993,24(4):174.
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舒泉湧,郭晨,麻纪斌,翟帆,李宗霖.6-甲基-4-羟基香豆素的合成研究[J].广东化工,2020,47(16):33-34.
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期刊名称：分析化学
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主管单位：中国科学院
主办单位：中国化学会,中国科学院长春应用化学研究所
出版地方：吉林
专业分类：化学
国际刊号：1872-2040
国内刊号：22-1125/O6
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创刊时间：1972年
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