在全球范围内，乳腺癌已成为威胁女性健康的头号杀手[1]。近年来，随着乳腺癌筛查的推广和医疗技术的完善，T1期(肿块最大径≤2 cm)乳腺癌检出率明显提高[2]。虽然T1期乳腺癌发生腋窝淋巴结(axillary lymph node, ALN)转移较少见，但是否伴发ALN转移仍是直接影响患者手术方式、术后决策及预后评估的关键因素[3],术前有效识别T1期乳腺癌的ALN状态可避免前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy, SLNB)带来的诸多并发症，如感染、淋巴水肿、麻木等，亦可减轻患者的痛苦及心理压力。自动乳腺全容积扫描(automatic breast volume scanner, ABVS)作为安全无创的检查手段在乳腺癌的诊断、鉴别诊断及确定ALN状态等方面发挥着极其重要的作用[4]。影像组学能够自动从影像图像(超声、CT、MRI及PET-CT等)中提取大量反映病灶潜在病理信息的定量特征，把所携带的定量参数转化为高维数据，可无创显示肿瘤的异质性，近年来已在临床多个研究领域广泛应用[5,6,7]。列线图作为一种综合多方面影响因素评估个体风险的预测模型，能够为临床提供直观可视化的预测结果[8]。现阶段对T1期乳腺癌ALN状态的研究较少， 利用ABVS影像组学构建列线图术前预测T1期乳腺癌的ALN状态的研究鲜有报道。因此，本研究将基于ABVS影像组学开发一款能够术前无创预测T1期乳腺癌ALN状态的列线图预测模型，为临床精准诊疗决策提供无创预测工具。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析华东师范大学附属芜湖医院(芜湖市第二人民医院)2020年08月至2023年07月初诊为临床T1期乳腺癌患者的临床病理及影像资料。纳入标准：①年龄≥18岁,术前均行ABVS检 查；②经术后病理确诊为原发性乳腺癌；③癌 灶最大径≤2 cm。排除标准：①术前行新辅化疗或靶向药物等治疗；②ABVS冠状面图像质量不佳，影响病灶的分析；③病理结果不明确。经以上纳入与排除标准最终筛选出158例患者，年龄26～86岁，平均(54.2±11.4)岁，原位癌7例，浸润癌151例。将以上患者按7比3采用随机抽样分为训练组(n=110)与验证组(n=48)。多发病灶者，以临床T分期高的为研究对象。本研究经过医院伦理委员会批准(2022论文伦审第⑤号)。

1.2 ABVS检查方法

应用Siemens Acuson S2000超声诊断仪，14L5线阵探头(频率7～14 MHz),配备弹性成像软件声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)及ABVS超声系统(配备频率为5～14 MHz的14L5BV自由臂容积探头)。患者仰卧位，双臂自然上抬，由超声科经培训合格的ABVS专职医师对乳腺及腋窝首先行常规超声检查，记录病灶的二维及彩色多普勒血流图像特征及ALN超声表现。在最佳切面启动ARFI中声触诊组织成像和声触诊组织定量模式，测量病灶的弹性评分及剪切波速度(shear wave velocity, SWV)。扫查完毕后上传采集图像至工作站进行分析处理，使用ABVS重建三维冠状面图像。

1.3图像分析

观察并记录病灶的最大径、位置、象限、形态、边缘、纵横比、微钙化、血流信号(根据Adler分级[9])、冠状面汇聚征、弹性评分、SWV值、超声ALN状态等超声特征。若患侧ALN发现一个或以上可疑征象则记为超声淋巴结阳性，反之为阴性，可疑征象包括：形态呈类圆形或其长短径之比<2;皮质不均匀偏心性增厚且最大厚度≥3 mm或局灶性皮质分叶；淋巴门受压变薄或消失、淋巴门移位；内伴有微钙化；彩色多普勒呈非门型血供，皮质血流异常[10,11]。乳腺癌伴腋窝淋巴结转移图像特征见图1。所有图像数据分析由2名具有10年以上工作经验的超声科医师在未知病理结果的情况下独立完成，如遇分歧经双方协商后得出一致结果。

图1乳腺癌伴腋窝淋巴结转移图像特征  

女，46岁，行ABVS检查示右乳9点低回声肿块(图A，白色箭头)，形态不规则，边界不清，纵横比≥1，弹性评分4分(图A，黑色箭头)，ABVS冠状面呈汇聚征(图B，白色箭头)，同侧腋窝淋巴结皮质不均匀偏心性增厚、淋巴门移位，CDFI呈非门型血供(图C，白色箭头)。该患者经术后病理证实为乳腺癌伴腋窝淋巴结转移。

1.4图像分割与特征提取

使用MaZda软件(版本号4.6)进行病灶分割和特征提取。首先打开MaZda内置的灰度调节将图像均一化，以减少对比度和亮度差异带来的干扰。由一名具有5年以上工作经验及一名具有10年以上工作经验的超声科医师在获取的ABVS最清晰的最大冠状面沿病灶边缘缓慢勾画感兴趣区(region of interest, ROI),勾画的同时进行纹理特征的提取。提取的特征包含直方图特征、绝对梯度、长度矩阵、灰度共生矩阵、自回归模型、小波变换，两名医师分别提取298个纹理参数。两名医师勾画ROI提取影像组学特征的一致性评估采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC),保留ICC>0.8的特征。工作流程见图2。

图2工作流程  

包括患者收集、ROI勾画、特征提取和筛选以及模型评估。

1.5统计学分析

使用R(版本4.1.2)软件和SPSS 26.0行统计分析。卡方检验或Fisher精确概率法应用于分类变量比较。最小绝对收缩选择算子算法(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归用于纹理特征降维，采用单因素及多因素Logistic回归分析筛选预测T1期乳腺癌ALN状态的独立危险因子。受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线下面积(area under curve, AUC)用于评价模型的效能，校准曲线用于评估模型的校准度。Delong测试用于比较模型的诊断性能，决策曲线(decision curve analysis, DCA)用于分析模型的临床实用性，检验水准为0.05。

2、结果

2.1一般资料比较

训练组ALN阳性32例，ALN阴性78例，原位癌5例，浸润癌105例，年 龄26～86岁，平均(54.4±11.3)岁；验证组ALN阳性13例，ALN阴性35例，原位癌2例，浸润癌46例，年龄26～76岁，平均(53.8±11.9)岁。训练组与验证组各变量比较除象限外，余差异均无统计学意义(均P>0.05),训练组(110例)组内ALN阳性组及ALN阴性组临床及超声特征比较最大径、超声淋巴结阳性、象限、冠状面汇聚征差异有统计学意义(P<0.05),余差异无统计学意义(均P>0.05),见表1。

2.2影像组学标签评分

首先对提取的纹理特征行Z-score标准化处理，7个特征参数经ICC及LASSO回归降维后被获取，其中直方图特征1个、灰度共生矩阵1个、 自回归模型1个、小波变换特征4个。基于这7个纹理特征建立radscore。radscore训练组为(0.28±0.11),验证组为(0.30±0.09)。radscore=0.285-0.026 546×Perc.99%-0.026 851×S(5,-5)SumAverg+0.023 864×45dgr_LngREmph+ 0.007 714×Teta1- 0.056 139×Sigma- 0.006 214×WavEnLL_s-1+ 0.019 244×WavEnHL_s- 4+0.014 195×WavEnHH_s-4,见图3。

图3纹理特征筛选 

2.3危险因素分析

将训练组内最大径、超声淋巴结阳性、象限、冠状面汇聚征分别行单因素及多因素Logistic回归分析，单因素分析结果为超声淋巴结阳性、象限、冠状面汇聚征差异有统计学意义(P<0.05),将以上单因素分析差异有统计学意义的变量再纳入多因素Logistic回归分析，结果显示超声淋巴结阳性、象限、冠状面汇聚征为预测ALN状态的独立危险因子，见表2。

2.4模型的构建与评价

基于超声特征模型(由超声淋巴结阳性、象限、冠状面汇聚征建立)联合radscore构建联合预测模型，并绘制列线图(图4A),联合预测模型在训练组AUC为0.944、验证组为0.862(图4B), Hosmer-Lemeshow检验训练组及验证组均拟合较好(训练组χ2=6.877,P=0.550;验证组χ2=13.904,P=0.084)。校准曲线显示模型的预测值与实际观测值拟合度较高(图4C-D)。采用Delong检验比较联合模型与超声特征模型及radscore这3种模型的预测效能，结果显示训练组超声特征模型及radscore与联合模型比较差异均具有统计学意义(P<0.05),验证组超声特征模型与联合模型比较差异有统计学意 义(P<0.05),radscore与联合模型比较差异无 统计学意义(P>0.05)(表3)。DCA显示列线图在训练组、验证组均具有较高的临床实用性(图4E-F)。

表1训练组与验证组组间及训练组组内一般资料比较n(%)

表2训练组中超声特征的单因素及多因素Logistic回归分析

表3训练组单指标与联合模型诊断预测效能比较

图4模型的构建与评价  

3、讨论

T1期乳腺癌一般预后较好，ALN转移是其预后最重要的危险因素之一。准确预测ALN状态是综合评估SLNB及ALN清扫收益与风险的重要前提[12]。目前无创便捷的超声检查是评估乳腺癌及ALN状态的首选方法[13]。ABVS冠状面可提供标准化且分辨率高的声像图，能够用于观察病灶另一角度的超声特征[14]。因此，ABVS有望成为一种能够术前准确、无创且高效地评估T1期乳腺癌患者ALN状态的方法，以减少临床不必要的有创操作。

本研究经单因素及多因素Logistic回归分析筛选出超声淋巴结阳性、象限及ABVS冠状面汇聚征是T1期乳腺癌ALN受累的独立危险因子。本研究超声淋巴结阳性的患者发生ALN转移概率是阴性患者的61.511倍，与YI等[15]的研究结果相似。目前超声评估ALN主要从淋巴结形态、内部回声、皮质厚度、淋巴门结构、微钙化的有无以及血供等情况进行综合评估。癌细胞转移首先向淋巴结皮质侵犯，致皮质增厚、回声减低等形态学改变；随后侵犯髓质，致淋巴门偏移甚至消失，部分内可见微钙化。肿瘤新生血管的生成促使周围滋养血供增多，血管走行杂乱，淋巴结常表现非门型血供[10,16]。本研究发现病灶位于外上象限发生ALN转移的风险较高，与既往报道一致[17,18],这可能与乳腺癌的淋巴引流路径相关，乳房大部分淋巴液经过胸大肌外侧的淋巴管引流至ALN,乳腺内侧的淋巴液更倾向进入肋间淋巴管引流至内乳淋巴结。ABVS冠状面汇聚征阳性常代表病灶纤维组织增生，牵拉小梁致肿块边缘不一致的纠集，提示癌灶向外浸润，具有更强的侵袭力[19]。本研究亦表明ABVS冠状面汇聚征是T1期乳腺癌发生ALN转移的独立预测因子。本研究基于以上超声特征构建的超声特征模型训练组AUC为0.888,验证组AUC为0.731,已达到了中等预测水平，说明了基于常规超声特征构建的模型在预测T1期乳腺癌ALN转移是可行的。

影像组学被证实能够反映肿瘤细胞的异质性[7] ,本研究构建的影像组学联合模型预测T1期乳腺癌ALN转移训练组AUC为0.944,验证组AUC为0.862,达到了较高的预测水平。既往有关影像组学预测乳腺癌ALN转移的报道并不少见[20,21,22]。QIU等[20]的研究基于常规超声图像影像组学预测乳腺癌ALN转移，结果显示训练组和验证组的AUC分别为0.778和0.725。此外，基于常规超声图像影像组学的可重复性不如ABVS,该研究的诊断效能也低于本研究。王惠等[21]利用102例浸润性乳腺癌患者的ABVS图像构建预测ALN状态的列线图模型取得了不错的效果，训练组与验证组AUC分别为0.81、0.75,但该研究样本量低于本研究。近年来基于MRI多参数影像组学在预测乳腺癌ALN转移风险亦显示出良好的预测能力。

SONG等[22]通过整合DCE-MRI的影像组学特征和临床因素建立乳腺癌ALN转移的预测模型，结果训练队 列和验证队列的AUC分 别为0.907、0.874,与本研究诊断效能相似。但MRI禁忌证较多且耗时，部分患者无法耐受，此外，MRI检查费用较高，会加重患者的经济负担。

本研究的几点局限性：①病例数相对不足，难以稳定地构建更复杂的模型，训练组及验证组之间存在数据不均衡；②数据均来自同一家医院，尚需多中心验证；③本研究为回顾性研究，需要进一步行前瞻性实验以验证模型的泛化能力。

综上所述，术前准确预测T1期乳腺癌ALN转移风险对优化临床诊疗决策具有重要意义，本研究基于ABVS影像组学构建的联合模型具有较高的预测效能，且列线图能够将预测结果可视化展示，更进一步提高了本研究的临床价值，为精准医学的实施及个性化诊疗方案的制定提供参考依据。

参考文献:

[2]赖婵,刘壮盛,李儒琼,等.MRI敷霜征鉴别乳腺良恶性小肿块的价值及其病理组织学分析[J].中山大学学报(医学科学版),2022,43(2):321-330.

[4]刘韬,陈庭威,严宝妹,等.自动乳腺全容积扫描冠状面所见联合肿瘤标记物评估乳腺癌腋窝淋巴结转移[J].中国医学影像技术,2022,38(8):1177-1180.

[6]王欢,王赫隆,王潇,等.基于CT影像组学的列线图模型预测肺部肿瘤立体定向放射治疗疗效[J].现代肿瘤医学,2023,31(5):898-904.

[8]林文华,王文文,杨少玲,等.基于术前超声及炎症指标的列线图预测早期乳腺癌腋窝高淋巴结负荷的价值[J].中华超声影像学杂志,2023,32(4):339-347.

[14]王世界,刘华清,张建兴,等.基于自动乳腺全容积成像影像组学的机器学习模型鉴别BI-RADS 4类病灶良恶性的临床价值[J].中华超声影像学杂志,2023,32(2):136-143.

[16]刘世浩,呼国庆,张欣,等.超声及钼靶对乳腺癌新辅助化疗后腋窝淋巴结状态的诊断价值评估[J].现代肿瘤医学,2021,29(1):52-57.

[17]薛梅,李静,车树楠,等.乳腺癌多模态磁共振影像特征与腋窝淋巴结转移的相关性研究[J].磁共振成像,2020,11(7):540-545.

[18]魏伟,徐静雅,韦天军,等.基于T1-2期乳腺癌病灶声像图特征构建腋窝淋巴结转移的列线图[J].中国超声医学杂志,2023,39(2):142-145.

基金资助:安徽省高校重点科研项目(编号:2023AH051743);皖南医学院中青年科研基金项目(编号:WK202213);安徽省高等学校质量工程项目(编号:2022xsxx243);

文章来源:张宇,汪珺莉,范莉芳,等.基于ABVS影像组学列线图术前预测T_1期乳腺癌腋窝淋巴结转移[J].现代肿瘤医学,2024,32(16):3085-3092.