肺癌是全球范围内发病率及病死率最高的恶性肿瘤之一[1]。18F-FDG PET/CT显像在肺癌的诊断、分期、疗效评价及预后评估等方面具有较大优势，在肺癌的临床管理中具有重要价值[2]。最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value,SUVmax）、代谢体积（metabolic tumor volume,MTV）及病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis,TLG）等肺癌原发灶PET显像代谢参数均可作为评价肺癌疗效及预后的重要指标[3,4]。与SUVmax相比，原发灶的MTV、TLG与肿瘤标志物的相关性鲜有报道。本研究分析肺癌原发灶的SUVmax、MTV、TLG及直径与血清肿瘤标志物的相关性，评价各指标在肺癌不同分期的差异，进一步了解肺癌的生物学行为，为肺癌的临床诊疗提供参考。

1、 资料与方法

1.1研究对象

回顾性分析2016年9月—2017年11月在甘肃省人民医院PET/CT中心行18F-FDG PET/CT显像的肺部占位患者。纳入标准：(1)PET/CT检查前后2周内经手术、支气管镜或肺穿刺活检等明确病理，证实为原发性肺癌；(2)初诊；(3)检查前测定血清肿瘤标志物。排除标准：(1)检查前曾接受放疗或化疗；(2)具有其他部位恶性肿瘤史。最终纳入97例患者，其中男69例，女28例；年龄35～90岁，平均（65.1±11.1）岁。依据国际抗癌联盟第8版肺癌TNM分期标准，以PET/CT为主要依据，综合病理学、CT/MRI/SPECT等影像学以及血清/胸腔积液等实验室检查资料，对所有患者进行TNM分期。

1.2仪器与方法

采用GE Discovery STE PET/CT仪进行显像。18F-FDG由GE Mini Trace回旋加速器生产并通过自动合成模块合成，放化纯度>95%。患者检查前至少禁食6 h，控制血糖水平<8.0 mmol/L。静脉注射18F-FDG 3.7 MBq/kg，安静休息20 min后饮水600～800 ml。注药后60 min排尿采集图像。CT采集条件：管电压140 kV，管电流35～210 mA，层厚3.75 mm;PET采用三维模式采集，扫描范围自颅顶至股骨上段，采集时间1.5～2.0 min/床位。应用CT数据进行图像衰减校正，迭代法重建，在Xeleris工作站上多层多幅显示。

1.3图像分析

由2位经验丰富的PET/CT诊断副主任医师进行图像分析。在AW VolumeShare 5工作站采用PET VCAR软件分析PET/CT图像。采用固定阈值法，即SUVmax为2.5，以SUVmax的40%作为临界值确定肿瘤原发灶的边界，然后再自动勾画出感兴趣区（ROI）。在冠状位、矢状位及轴位上手动调整，确定最佳边界后VCAR软件自动生成ROI的SUVmax、平均标准化摄取值（SUVmean）与MTV，并根据公式（1）计算TLG。

1.4血清肿瘤标志物测定

18F-FDG PET/CT检查前3 d内抽取患者血样，阳性标准：血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA)>5.0 ng/ml、细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)>2.08 ng/ml、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE)>17.0 ng/ml、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCCA)>1.5 ng/ml、胃泌素释放肽前体（pro-gastrinreleasing peptide,Pro-GRP)>63.7 pg/ml。

1.5统计学方法

采用SPSS 22.0软件，计量资料以±s表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用x2检验。变量间的相关性采用Spearman等级相关分析，P<0.05表示有统计学意义。

2、 结果

2.1肺癌原发灶的病理类型

97例肺癌患者中，13例（13.4%）小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC);84例（86.6%）非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），其中腺癌53例、鳞癌28例、腺鳞癌1例、黏液表皮样癌1例、肉瘤样癌1例，腺癌占比显著高于鳞癌、SCLC及其他类型，差异有统计学意义（2=135.887,P=0.000）。

2.2肺癌原发灶各代谢参数的关系

腺癌、鳞癌、SCLC的原发灶直径、MTV及TLG间均呈强正相关（P<0.05）；腺癌、鳞癌SUVmax与直径及TLG呈弱-中等正相关（P<0.05）；腺癌SUVmax与MTV呈弱正相关（P<0.05）；鳞癌SUVmax与MTV间，SCLC SUVmax与原发灶直径、MTV及TLG间均无显著相关性（P>0.05）。见表1。

2.3不同肺癌原发灶各代谢参数的差异

鳞癌原发灶的非直径参数SUVmax、MTV、TLG高于腺癌，差异有统计学意义（U=351.500、460.000、323.000,P<0.01);SCLC各参数中仅TLG高于腺癌，差异有统计学意义（U=211.00,P<0.05);SCLC与鳞癌各参数差异均无统计学意义（U=177.500、117.500、177.000、147.000,P>0.05）。见表2。

表1肺癌原发灶各代谢参数的相关性（r值） 

表2肺癌原发灶各代谢参数的差异（±s)

2.4肺癌原发灶代谢参数与血清肿瘤标志物的关系

本组85例（87.6%）患者肿瘤标志物升高，其中46例腺癌、25例鳞癌、12例SCLC、1例腺鳞癌、1例肉瘤样癌；12例（12.4%）患者肿瘤标志物水平正常，其中7例腺癌、3例鳞癌、1例SCLC、1例黏液表皮样癌。腺癌及鳞癌原发灶的非SUVmax参数直径、MTV、TLG与肿瘤标志物呈中等正相关（P<0.01）。而SUVmax与标志物无显著相关性（P>0.05),SCLC的各代谢参数与标志物均无显著相关性（P>0.05）。见表3。

表3肺癌原发灶的代谢参数与血清肿瘤标志物的相关性（r值）

2.5不同分期肺癌原发灶的代谢参数及血清肿瘤标志物的差异

腺癌Ⅰa～Ⅲa与Ⅲb～Ⅳb期患者原发灶直径、MTV、TLG、血清CEA及CYFRA21-1差异均有统计学意义（P<0.05),SUVmax差异无统计学意义（P>0.05）。不同分期鳞癌、SCLC各指标差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4不同分期肺癌代谢参数及血清肿瘤标志物比较

2.6典型影像学表现

晚期腺癌患者原发灶的非SUVmax代谢参数及血清肿瘤标志物水平均高于早期患者（图1、2）。原发灶代谢参数相对较高的鳞癌患者并未发生转移（图3）。原发灶代谢参数相对较低的SCLC患者已发生远处转移（图4）。

图1男，68岁，左肺浸润性腺癌，T1cN0M0（Ⅰa3期）。CT示左肺下叶结节（箭，A);PET/CT融合图示左肺下叶结节18F-FDG代谢增高，SUVmax 22.6,MTV 6.36 cm3,TLG 84.588，直径2 8 mm（箭，B);PET/CT最大密度投影示全身未见转移灶（C），血清CYFRA21-1 2.35ng/ml

图2男，82岁，右肺腺癌，T2N0M1b（Ⅳa期）。PET/CT融合图示右肺上叶肿块1 8 F-FDG代谢增高，SUVmax 8.0,MTV 30.9 cm3,TLG 135.96，直径64 mm（箭，A);PET/CT融合图示T2椎体转移灶（箭，B);PET/CT MIP示右肺及胸椎病灶（C），血清CEA 90.29 ng/ml,CYFRA21-1 4.97 ng/ml

图3男，72岁，右肺中分化鳞癌，T3N0M0（Ⅱb期）。CT示右肺下叶肿块（箭，A);PET/CT融合图示右肺下叶肿块1 8 F-FDG代谢增高，SUVmax 21.2,MTV 45.67 cm3,TLG5 8 9. 1 4 3，直径65 mm（箭，B);PET/CT MIP示全身未见转移灶（C）；血清SCCA 2.3 ng/ml,CYFRA21-1 12.87 ng/ml

图4男，57岁，右肺小细胞癌，T1cN3M1c（Ⅳb期）。PET/CT融合图示右肺上叶结节1 8 F-FDG代谢增高，SUVmax 7.5,MTV4. 6 cm3,TLG 21.16，直径25 mm（箭，A）；脑显像示左顶叶转移瘤（箭，B);PET/CT MIP示全身多发转移灶（C）；血清Pro-GRP 2416 pg/ml,NSE 20.7 ng/ml,CYFRA21-1 4.15 ng/ml

3、讨论

肿瘤生物学特性的多样性和异质性是肿瘤个体化治疗的最大瓶颈，也是肿瘤患者总体死亡率居高不下的重要原因。判断肺癌的生物学行为是肺癌个体化诊治的关键。SUVmax是PET显像常用的反映疾病活动性和侵袭性的半定量指标，但其仅代表最高代谢区的代谢程度，无法估计肿瘤的总体代谢情况和准确反映肿瘤负荷。基于肿瘤体积，利用FDG摄取确定的肿瘤负荷MTV与TLG可成为更具价值的代谢参数和预后指标。MTV越大，表明肿瘤组织内克隆源性细胞数量越多；TLG越高，表明肿瘤整体的葡萄糖代谢越旺盛。肿瘤标志物是细胞在癌变的发生、发展、浸润及转移过程中分泌产生的一些活性物质，存在于癌组织及患者的体液中[5]。探讨不同病理类型肺癌原发灶的代谢特征与相关肿瘤标志物的关系以及不同分期中各指标的差异，有助于临床判断肺癌的生物学行为和预后。

肺癌的病理类型不同，原发灶的代谢参数可能存在一定的差异。Sahiner等[6]报道146例NSCLC与22例SCLC患者的肿瘤直径、SUVmax、MTV及TLG差异无统计学意义，但未对NSCLC病理类型进一步细分统计。本研究显示，鳞癌的代谢参数显著高于腺癌，而SCLC仅TLG高于腺癌，鳞癌与SCLC患者的代谢参数、三者病灶直径差异均无统计学意义。既往研究报道不同类型肺癌的SUVmax大小依次为鳞癌、SCLC和腺癌，其中鳞癌与腺癌的SUVmax差异有统计学意义[7]。张静等[8]对鳞癌与腺癌的SUVmax进行比较，结果显示鳞癌显著大于腺癌。Wood等[9]研究认为鳞癌FDG摄取高于腺癌的原因是倍增时间更短、细胞增殖更快、能量需求更多。此外，本研究中SCLC与NSCLC患者各代谢参数间相关性的变化可能反映了两者的生物学特性不同。

随着分子生物学和免疫学的不断发展，血清肿瘤标志物在肿瘤的普查、诊断、判断预后、评价疗效和随诊等方面发挥了重要作用。朱琳等[10]报道肺癌血清标志物水平与病理类型相关，血清CEA在腺癌中显著升高。Pro-GRP在SCLC中显著升高，而SCCA则在鳞癌中显著升高。本研究进一步分析显示SUVmax在3种肺癌中与肿瘤标志物均无显著相关，与既往研究结论[5]相似。其他参数在鳞癌、腺癌中与肿瘤标志物呈中等相关性，而各参数在SCLC中与标志物无显著相关。

既往研究显示，NSCLC原发灶的SUVmax对患者预后有预测价值，且SUVmax与肺癌分期有关[11,12]。然而，Sahiner等[6]研究发现，不同分期NSCLC患者的原发灶直径、SUVmax、MTV及TLG存在差异。但剔除肿瘤直径<2.5 cm的病例后，各期SUVmax未见明显差异，推断可能是小病灶的SUVmax被低估。周锦等[13]报道，NSCLC原发灶的最大径及SUVmax与N分期呈正相关；但段小艺等[14]报道SUVmax、CEA、CYFRA21-1及NSE与分期无关。本研究中腺癌与鳞癌表现不尽相同：Ⅰa～Ⅲa期与Ⅲb～Ⅳb期腺癌的直径、MTV、TLG及血清肿瘤标志物水平（CEA、CYFRA21-1）存在差异，但SUVmax差异无统计学意义。不同分期鳞癌的各代谢参数及肿瘤标志物均未见明显差异，推测与SUVmax相比，NSCLC原发灶的大小及其直径、MTV、TLG以及相关血清肿瘤标志物是更可靠的危险因素；其在腺癌与鳞癌中的差异尚需大样本研究进行验证。

本研究中不同分期SCLC原发灶的各代谢参数及血清肿瘤标志物水平无显著差异，与Sahiner等[6]和郑有璟等[15]的研究结果相近。前者发现局限期与广泛期SCLC患者的原发灶直径、SUVmax、MTV及TLG均无显著差异；后者也认为局限期与广泛期SCLC患者的SUVmax差异无统计学意义，且原发灶的SUVmax和体积与总生存期、无进展生存期均无显著相关性，可能与SCLC的肿瘤生物学特性有关。与NSCLC相比，SCLC具有增殖比率高、倍增时间短、侵袭能力强、原发灶较小即可发生转移的特点；且作为一种神经内分泌肿瘤，SCLC摄取FDG的机制尚未完全明确。因此，SCLC原发灶的FDG代谢特征及肿瘤标志物与分期及预后的关系可能较NSCLC更为复杂[16]。

总之，肺癌原发灶的代谢特征与肿瘤标志物的关系及其危险性因病理类型不同而存在差异。腺癌及鳞癌原发灶的非SUVmax代谢参数直径、MTV、TLG与血清肿瘤标志物具有一定的相关性，腺癌原发灶的非SUVmax代谢参数及血清CEA、CYFRA21-1水平是影响分期的危险因素。本研究为回顾性研究，客观受限因素较多，患者病理类型和样本量可能存在偏倚，对患者的预后评估和生存分析有待进一步研究。

参考文献：

[3]胡娜,王云华. 18F-FDG PET/CT代谢参数在肺癌中的应用.中华核医学与分子影像杂志, 2011, 19(7):1348-1351.

[4] Kim H, Yoo IR, Boo SH, et al. Prognostic value of pre-and post-treatment FDG PET/CT parameters in small cell lung cancer patients. Nucl Med Mol Imaging, 2018, 52(1):31-38.

[5]高继东,张彩霞,徐微娜,等.肺癌18F-FDG PET-CT的SUVmax与淋巴结转移及肺癌肿瘤标志物之间的关系研究.现代肿瘤医学, 2011, 19(7):1348-1351.

[7]王少雁,张建,孙高峰,等. 18F-FDG PET/CT最大标准摄取值联合HRCT在肺癌诊断中的价值和影响因素分析.中华核医学与分子影像杂志, 2013, 33(1):29-33.

[8]张静,任树华,张媛媛,等. 18F-FDG PET-CT对肺部占位性病变的诊断价值.中国医学计算机成像杂志, 2015,21(3):294-297.

[10]朱琳,郭广宏.血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC和ProGRP联合检测在肺癌诊断中的价值.标记免疫分析与临床, 2016, 23(11):1237-1241.

[13]周锦,汤泊,张银,等.非小细胞肺癌淋巴结转移与肿瘤原发灶最大径及18F-FDG PET/CT代谢参数的相关性.中国医学影像学杂志, 2019, 27(3):188-192.

[14]段小艺,白璐,李艳,等. PET/CT最大标准化摄取值及肿瘤标志物与肺癌预后的关系.中国医学影像学杂志,2015, 23(8):582-586.

[15]郑有璟,霍力,巴建涛,等. 18F-FDG PET/CT显像在小细胞肺癌预后评估中的价值.中华核医学与分子影像杂志,2015, 35(6):442-445.

王慧春,王玉斌,崔兰兰,陈晓红,虎维东.肺癌~(18)F-FDG PET/CT代谢特征与肿瘤标志物的相关性[J].中国医学影像学杂志,2020,28(05):343-348.

基金:甘肃省卫生行业科研计划项目(GSWSKY2016-05).